Faire taire les gènes qui ont mal fonctionné est une approche importante pour traiter des maladies telles que le cancer et les maladies cardiaques. Une approche efficace consiste à administrer des médicaments fabriqués à partir de petites molécules d'acide ribonucléique, ou ARN, qui sont utilisés pour inhiber l'expression des gènes. Les drogues, en substance, imiter un processus naturel appelé ARN interférence.
Dans un nouvel article paru aujourd'hui en ligne dans la revue, Lettres de chimie médicinale de l'ACS , des chercheurs du Sanford-Burnham Medical Research Institute ont développé des nanoparticules qui semblent résoudre un grand défi dans la livraison des molécules d'ARN, appelé petit ARN interférent, ou siARN, dans les cellules où ils sont nécessaires. En synthétisant une nanoparticule qui ne libère sa cargaison d'ARNsi qu'après avoir pénétré les cellules ciblées, Le Dr Tariq M. Rana et ses collègues ont montré chez la souris qu'ils pouvaient délivrer des médicaments qui faisaient taire les gènes qu'ils voulaient.
"Notre étude décrit une stratégie pour réduire les effets toxiques des nanoparticules, et livrer une cargaison à sa cible, " a déclaré le Dr Rana, dont le papier, « Livraison in vivo d'ARNi par des nanoparticules interférentes réductibles (iNOP), " incluait également des contributions de chercheurs de la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts et de l'Université de Californie à San Diego. " Nous avons trouvé un moyen de libérer les composés siRNA, il peut donc être plus efficace là où c'est nécessaire, " dit le Dr Rana.
Dans leur expérience, l'équipe a synthétisé ce qu'ils appellent des nanoparticules interférentes, ou iNOPs, fabriqué à partir de molécules ramifiées de manière répétitive d'un petit polymère naturel appelé poly-L-lysine. Les iNOPs ont été spécialement conçus avec des résidus chargés positivement reliés par des liaisons disulfure et ces iNOPS s'assemblent en un complexe avec des molécules d'ARNsi chargées négativement. Ce sont les liaisons qui garantissent que les molécules d'ARNsi restent avec la nanoparticule, nommé iNOP-7DS. Cependant, une fois à l'intérieur des cellules ciblées, un antioxydant naturel et abondant appelé glutathion rompt le lien, libérant les molécules d'ARNsi. Dans leur expérience, Le Dr Rana et ses collègues ont montré en laboratoire que l'iNOP-7DS est réductible, c'est-à-dire les liaisons disulfure retenant les molécules d'ARNsi peuvent être rompues.
Ils ont ensuite montré que l'iNOP-7DS peut être administré efficacement à l'intérieur de cellules hépatiques murines en culture, où les molécules d'ARNsi ont fait taire un gène appelé ApoB. Ce gène a été notoirement difficile à réguler dans les cellules hépatiques avec des médicaments à petites molécules; des niveaux élevés de la protéine codée par ApoB peuvent conduire à des plaques qui provoquent des maladies vasculaires.
Le laboratoire du Dr Rana a en outre montré lors de tests que leur nanoparticule restait stable dans le sérum, suggérant qu'il n'est pas dégradé dans la circulation sanguine. Finalement, les chercheurs ont montré dans des tests avec des souris que leur nanoparticule iNOP-7DS peut être délivrée efficacement au foie, rate, et poumon; et il a supprimé le niveau d'ARN messager impliqué dans l'expression du gène ApoB. Dans leur expérience in vivo, ils ont découvert que des doses extrêmement faibles de siRNA étaient efficaces.
L'étape suivante, Le Dr Rana a dit, est d'augmenter l'efficacité d'iNOP-7DS dans d'autres expériences in vivo. "Nous aimerions cibler non seulement ApoB, mais aussi des gènes causant le cancer et dans d'autres tissus. C'est le prochain objectif. » En rassemblant le phénomène naturel d'interférence ARN, les scientifiques développent de nouvelles façons de faire taire l'expression génique errante impliquée dans les maladies. Les nanoparticules développées par le Dr Rana et ses collègues offrent une nouvelle stratégie potentielle pour fournir cette puissante approche thérapeutique.
