Smooth ER, également connu sous le nom de réticulum endoplasmique agranulaire, est principalement composé d'une membrane bicouche phospholipidique similaire à la membrane plasmique de la cellule. La bicouche phospholipidique est constituée d'une double couche de phospholipides, avec les têtes hydrophiles (qui aiment l'eau) faisant face aux environnements aqueux des deux côtés de la membrane, et les queues hydrophobes (qui détestent l'eau) tournées vers l'intérieur, loin de l'eau.

Cependant, contrairement au RE rugueux, qui est parsemé de ribosomes sur sa surface cytoplasmique, le RE lisse est dépourvu de ces ribosomes, ce qui lui donne un aspect lisse au microscope. Par conséquent, le composant principal du RE lisse est sa membrane bicouche phospholipidique sans ribosomes qui y sont attachés.