S’il est vrai que des liaisons hydrogène plus faibles peuvent se produire dans des molécules plus grosses, ce n’est pas universellement le cas. La force d'une liaison hydrogène est déterminée par plusieurs facteurs, notamment l'électronégativité des atomes impliqués, la distance entre les atomes et l'environnement.

En général, des liaisons hydrogène plus fortes se produisent lorsque la différence d’électronégativité entre les atomes est plus grande, que la distance entre les atomes est plus courte et que l’environnement est plus polaire. Bien que les molécules plus grosses puissent avoir des liaisons hydrogène plus faibles en raison d’un encombrement stérique accru ou d’autres facteurs, elles peuvent également avoir des liaisons hydrogène plus fortes si les conditions nécessaires sont remplies.