Les résultats, rapportés dans la revue Nature Chemical Biology, ouvrent la porte à la création de thérapies antioxydantes plus efficaces pour lutter contre les maladies neurodégénératives, le cancer et les troubles liés au vieillissement, affirment les chercheurs.
"Pendant des décennies, nous nous sommes appuyés sur l'idée selon laquelle les antioxydants fonctionnent généralement comme des piégeurs de radicaux libres", explique l'auteur principal Jianhua Zhang, PhD, professeur et directeur du département de physiologie de la faculté de médecine de l'université du Kentucky. "Notre étude révèle un mécanisme complètement nouveau sur la manière dont les antioxydants peuvent agir, ce qui nous guidera dans le développement d'agents thérapeutiques plus puissants pour les thérapies à base d'antioxydants."
Les radicaux libres, également appelés espèces réactives de l'oxygène (ROS), sont des sous-produits naturels du métabolisme cellulaire. Cependant, une surabondance de ROS peut provoquer un stress oxydatif, endommager l’ADN, les protéines et les lipides et contribuer à diverses maladies. Pour cette raison, les cellules utilisent divers mécanismes de défense antioxydants pour se protéger contre les dommages oxydatifs.
L'équipe de Zhang s'est concentrée sur un acteur clé des défenses antioxydantes connu sous le nom de peroxirédoxine 6 (Prx6), une enzyme antioxydante qui a montré un grand potentiel en tant que cible thérapeutique pour les maladies neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Bien que son importance soit claire, le mécanisme par lequel Prx6 combat le stress oxydatif reste insaisissable.
Pour percer ce mystère, les chercheurs ont utilisé une combinaison de techniques biochimiques et biophysiques avancées, notamment la cristallographie aux rayons X, pour déterminer l'architecture moléculaire précise de Prx6. La structure à haute résolution a révélé que Prx6 ne fonctionne pas comme un piégeur de radicaux libres traditionnel, comme on le pensait auparavant. Au lieu de cela, il fonctionne comme un gardien moléculaire, formant un bouclier qui intercepte physiquement et empêche les ROS dommageables d’attaquer des cibles cellulaires.
L'étude propose un nouveau concept de « protection moléculaire » en tant que mécanisme distinct de défense antioxydante. Il s'agit d'un changement de paradigme important par rapport à la notion traditionnelle d'élimination des radicaux libres et met en évidence l'importance de la régulation spatiale et temporelle des ROS dans les cellules, explique Zhang.
L’équipe a également découvert un interrupteur régulateur au sein de la structure Prx6, qui explique comment il peut être activé en réponse au stress oxydatif. Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour la conception de petites molécules activatrices de Prx6, qui pourraient potentiellement renforcer les défenses antioxydantes cellulaires et atténuer les dommages oxydatifs en cas de maladie.
"Ce travail fournit une base solide pour la conception et le développement rationnels de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer les défenses antioxydantes et à traiter les maladies associées au stress oxydatif", explique Zhang.
