Le monde naturel, avec toute sa diversité, est un endroit prisé des chercheurs pour rechercher de nouveaux médicaments, y compris ceux qui combattent le cancer.

Mais il y a souvent un grand fossé entre trouver une plante, éponge, ou bactérie contenant un candidat médicament, et en fait mettre un médicament sur le marché. Peut-être que le composé est expulsé du corps humain trop rapidement pour être efficace. Ou peut-être qu'il s'avère que vous devez broyer une tonne métrique d'ascidies d'élevage juste pour obtenir un seul gramme de drogue.

Pour cette raison, il est généralement plus logique d'identifier un composé ayant des propriétés médicinales potentielles, puis de le fabriquer en laboratoire, au lieu de compter sur des organismes. Souvent, les chercheurs s'inspirent des processus naturels qui créent les composés lorsqu'ils développent des analogues synthétiques. Bien que cette méthode "biomimétique" fonctionne, il a quelques limites. Depuis plus de 10 ans, Brian Stoltz de Caltech a cherché une meilleure approche, et maintenant il l'a trouvé.

En décembre, Stoltz et son équipe de recherche ont annoncé qu'ils avaient développé une nouvelle méthode synthétique pour créer deux composés qui ont le potentiel de devenir de puissants médicaments anticancéreux. Les composés, jorumycine et jorunnamycine A, ne se trouvent naturellement que dans les corps d'une limace de mer noire et blanche qui vit dans l'océan Indien.

Ces deux composés sont basés sur une molécule de base connue sous le nom de bis-THIQ (bis-tétrahydroisoquinoléine). En 40 ans de recherche sur les composés bis-THIQ, un seul a été introduit avec succès en milieu clinique, dit Stoltz. Il espère que la méthode de production développée dans son laboratoire pourra changer cela.

« Nous avons maintenant une synthèse qui va nous permettre de fabriquer de nouveaux composés, " dit-il. " Cela va nous permettre de faire des recherches vraiment intéressantes sur la découverte de médicaments. "

La méthode de production est complexe, impliquant l'utilisation de substances appelées catalyseurs de métaux de transition, mais consiste essentiellement à ajouter des atomes d'hydrogène à une molécule plus simple en une série d'étapes. L'ajout de chaque atome d'hydrogène amène la molécule à se replier davantage sur elle-même. Lorsqu'il est complètement plié, la molécule est façonnée d'une manière qui la rend susceptible de se lier aux molécules d'ADN et de les endommager. Les médicaments qui endommagent l'ADN peuvent sembler contre-intuitifs, mais ils sont utiles pour cibler les cellules cancéreuses. Puisque les cellules cancéreuses se multiplient plus rapidement que les cellules saines, ils ont besoin de reproduire leur ADN plus souvent, et sont par conséquent beaucoup plus sensibles aux dommages de l'ADN.

De nombreux composés peuvent endommager l'ADN, mais l'astuce consiste à les développer en médicaments suffisamment toxiques pour tuer les cellules cancéreuses, mais pas si nocifs qu'ils tuent aussi les cellules saines. Le médicament idéal restera dans le corps humain assez longtemps pour avoir un effet thérapeutique, mais pas plus de 24 heures environ.

Adapter un composé pour qu'il ait les caractéristiques qui en font un médicament efficace peut être fait en choisissant ce que Stoltz appelle des « poignées », les divers atomes et groupes d'atomes qui se détachent de l'épine dorsale moléculaire. En choisissant des poignées spécifiques à poser sur un compound, les chercheurs peuvent lui donner les propriétés qu'ils désirent.

C'est là que brille la méthode de production de Stoltz. Certaines poignées interfèrent avec les synthèses d'inspiration biologique des composés bis-THIQ, mais presque toutes les poignées fonctionneront avec la méthode de Stoltz, il dit.

« Il nous a fallu 10 ans pour en arriver là, mais maintenant nous pouvons faire de nouveaux analogues en une semaine, " il dit.

Stoltz dit Eric Welin, un post-doctorant dans cette équipe de recherche, mérite une grande partie du mérite d'avoir affiné la synthèse en une solution élégante.

"C'était sa créativité, conduire, et l'esprit de décision qui ont poussé cela vers l'avant, " Stoltz dit. " Il y avait un moyen de terminer ce projet qui aurait été une solution B-plus au problème, mais il a poussé pour la version A-plus. Eric a insisté sur le développement d'une méthode capable de produire à volonté des versions « gauchers » ou « droitiers » des composés finaux, plutôt que le mélange normal 50/50 des deux. C'est un peu comme lancer une pièce et pouvoir la faire atterrir toujours sur face."

Il a également crédité un autre membre de son équipe de recherche, étudiant diplômé Aurapat "Fa" Ngamnithiporn, en effectuant une grande partie du travail de laboratoire nécessaire à la réalisation de la synthèse finale, et continuer à produire de nouveaux analogues non naturels.

D'autres recherches se concentreront sur l'utilisation de la synthèse pour développer des médicaments candidats en collaboration avec Dennis Slamon, un oncologue à l'UCLA.

Le document décrivant leurs conclusions, intitulé "Synthèses totales concises de (–)-jorunnamycine A et (–)-jorumycine activées par catalyse asymétrique, " apparaît dans le numéro du 20 décembre de Science .