Les anticorps (immunoglobulines) sont des protéines en forme de Y qui reconnaissent et neutralisent des agents pathogènes spécifiques. Leur capacité à cibler des molécules ou des cellules spécifiques en a fait des candidats prometteurs pour le développement futur de médicaments. Cependant, leurs chaînes légères (parties de l'anticorps qui contribuent à reconnaître et à se lier à des antigènes spécifiques) se replient et s'agrègent mal, conduisant à l'amylose, une maladie qui entraîne des complications et un dysfonctionnement des tissus dans le corps.
Dans le contexte du développement de médicaments, l’agrégation des anticorps peut compromettre leur capacité à se lier aux antigènes et diminuer leur potentiel thérapeutique. Cependant, le manque d'informations structurelles détaillées sur son agrégation est l'un des facteurs freinant les progrès dans le domaine.
En conséquence, les efforts en cours visent à fournir des rapports détaillés sur les structures globales et leurs mécanismes de formation pour faire progresser le développement de médicaments anticorps.
Dans une étude publiée dans Nature Communications , une équipe de chercheurs japonais dirigée par Shun Hirota de l'Institut des sciences et technologies de Nara (NAIST), a récemment fourni de nouvelles informations sur les structures formées lors de l'agrégation d'anticorps par échange de domaines 3D (3D-DS), un processus dans lequel un La région d'une protéine est échangée entre deux ou plusieurs molécules de la même protéine.
Le processus 3D-DS a été observé dans diverses protéines, mais pas dans les chaînes légères d'anticorps jusqu'à la présente étude.
Dans leur enquête, les chercheurs ont utilisé une version modifiée de la chaîne légère de l’anticorps. Dans cette forme modifiée, un résidu cystéine (Cys), qui forme généralement une liaison disulfure avec une cystéine à chaîne lourde, a été remplacé par de l'alanine (Ala). Cette altération a permis à l'équipe d'isoler et d'étudier les structures résultant du 3D-DS dans le segment de l'anticorps contribuant à la liaison de l'antigène.
La 3D-DS de la chaîne légère de l'anticorps implique la formation de dimères (structures constituées de deux sous-unités identiques) et de tétramères (structures composées de deux dimères avec quatre sous-unités identiques).
"Notre étude fournit le premier rapport sur la structure au niveau atomique du phénomène 3D-DS dans la région variable d'une chaîne légère d'anticorps", souligne Hirota.
La chromatographie d'exclusion de taille de la chaîne légère de l'anticorps #4C214A a révélé que l'anticorps existe sous forme de monomères individuels et de tétramères à quatre sous-unités. Pour déterminer la région où se forment les tétramères, les chercheurs ont divisé la chaîne légère de l'anticorps en région variable (la pointe de l'anticorps en forme de Y) et en région constante (la partie médiane de l'anticorps en forme de Y).
Ils ont constaté que la région variable #4VL peut basculer entre les états monomères et tétramères.
Une analyse plus approfondie utilisant la cristallographie aux rayons X et des simulations thermodynamiques a révélé que la formation de tétramères est provoquée par des interactions hydrophobes se produisant entre deux dimères 3D-DS.
Comparés aux monomères, les tétramères ont des structures de feuillet β plus rigides, ce qui les rend moins flexibles. La formation du tétramère 3D-DS peut aider à prévenir l’agrégation des protéines en diminuant la flexibilité, évitant ainsi potentiellement la formation d’agrégats insolubles. D'un autre côté, le 3D-DS peut favoriser l'agrégation des anticorps.
Hirota conclut :« Ces découvertes clarifient non seulement la structure de domaine échangé de la chaîne légère de l'anticorps, mais contribuent également à contrôler la qualité des anticorps et à faire progresser le développement de futurs agents et médicaments de reconnaissance moléculaire. »
Plus d'informations : Aperçu structurel et thermodynamique de la formation de tétramères de chaînes légères d'anticorps grâce à l'échange de domaines 3D, Nature Communications (2023). DOI :10.1038/s41467-023-43443-4
Fourni par l'Institut des sciences et technologies de Nara
