La chercheuse a présenté ses résultats lors de la réunion de printemps de l'American Chemical Society (ACS).

"Pendant des centaines d'années, le mucus était considéré comme un déchet ou simplement comme une simple barrière", explique Jessica Kramer, professeur de génie biomédical qui a dirigé l'étude. Et en effet, il sert de barrière, régulant le transport des petites molécules et particules vers les cellules épithéliales sous-jacentes qui tapissent les voies respiratoires et digestives. Mais il fait aussi bien plus.

Des études montrent que le mucus et les mucines sont biologiquement actifs et jouent un rôle dans l’immunité, le comportement cellulaire et la défense contre les agents pathogènes et le cancer. L'équipe de Kramer de l'Université de l'Utah, par exemple, a récemment découvert que des sucres spécifiques attachés aux mucines inhibaient l'infection par le coronavirus dans la culture cellulaire.

"Une partie du défi de l'étude du mucus et des mucines en général réside dans le fait qu'ils possèdent une grande variété de structures protéiques", explique Kramer. Bien que les humains partagent plus de 20 gènes de mucine, ces gènes sont exprimés différemment dans différents tissus et sont épissés pour générer une gamme de protéines. De plus, les cellules modifient ces protéines de multiples façons avec différents sucres pour répondre aux besoins de l'organisme.

Pour compliquer le tableau, les facteurs génétiques ne déterminent pas à eux seuls la composition en mucine. Des facteurs alimentaires et environnementaux peuvent également influencer les sucres qui s’attachent à ces protéines. Ainsi, la composition du mucus peut varier considérablement d'une personne à l'autre, d'un jour à l'autre et d'un tissu à l'autre, ce qui rend difficile l'identification des effets biologiques d'une mucine donnée.

Pour étudier les propriétés de la mucine, les chercheurs peuvent collecter le mucus des animaux dans les abattoirs, explique Kramer. "Mais en fin de compte, cela demande beaucoup de travail et est difficile à purifier. Et lors du processus de récolte, les propriétés collantes et visqueuses sont généralement perturbées."

Comme alternative, les mucines peuvent être achetées dans le commerce, explique Kramer. Mais comme la variabilité d'un lot à l'autre peut entraîner des problèmes de reproductibilité expérimentale, des méthodes sont nécessaires pour produire de manière fiable des mucines synthétiques à grande échelle et à un prix raisonnable.

En l'absence d'une méthode génétique simple pour produire des mucines individuelles, le laboratoire de Kramer a combiné la chimie de synthèse et des enzymes bactériennes pour générer les polypeptides centraux, puis a ajouté sélectivement des sucres pour créer des mucines synthétiques uniques.

Cela permet aux chercheurs de tester les propriétés physiques, chimiques et biologiques de types individuels de molécules de mucine et d'identifier l'impact de la modification des sucres individuels ou des séquences protéiques.

Kramer, avec le laboratoire de sa collaboratrice Jody Rosenblatt du King's College de Londres, applique les mucines de son équipe aux questions de biologie du cancer. Les scientifiques explorent en particulier l'influence des mucines sur les premiers stades de la formation des tumeurs.

Des études antérieures menées dans d'autres laboratoires ont montré que les mucines intégrées à la surface des cellules cancéreuses favorisent les métastases, c'est-à-dire la propagation du cancer à d'autres tissus du corps. Ces mucines peuvent également aider les cellules cancéreuses à échapper aux défenses du système immunitaire en bloquant l'activation des cellules immunitaires.

"Nous construisons des mucines synthétiques pour comprendre comment les aspects chimiques de ces protéines affectent le comportement des cellules cancéreuses", explique Kramer. "Il n'a pas été possible d'étudier ces choses auparavant parce que nous ne pouvons pas contrôler les propriétés moléculaires des mucines à l'aide de méthodes génétiques et biochimiques traditionnelles."

Normalement, à mesure que les cellules épithéliales non cancéreuses se développent, elles se rassemblent et certaines sont éliminées de la couche épithéliale pour maintenir une structure tissulaire cohérente et stable. Lorsque l'équipe de Kramer a conçu les cellules pour qu'elles aient une surface volumineuse riche en mucine semblable à celle des cellules cancéreuses, les cellules ont cessé de s'extruder normalement et se sont empilées, formant ce qui ressemblait au début de tumeurs.

Kramer s'empresse toutefois de noter que son équipe n'a pas déterminé si la génétique des cellules a changé et ne peut donc pas encore affirmer de manière définitive si les cellules saines ont été transformées en cellules cancéreuses. Ces études sont en cours.

Ces informations seront essentielles au développement d'éventuels traitements contre le cancer ciblant les mucines, car elles aideront à mettre en évidence quelles parties des molécules de mucine sont les plus importantes pour la formation de tumeurs.

Les scientifiques tentent de développer des traitements ciblant la mucine depuis des décennies, mais cela n'a pas bien fonctionné, en partie parce que les groupes sucre sur les molécules n'ont pas été pleinement pris en compte, explique Kramer.

"Pour un vaccin, nous ne pouvons pas seulement considérer la séquence protéique, car ce n'est pas à cela que ressemble la molécule pour le système immunitaire. Au lieu de cela, lorsqu'une cellule immunitaire heurte la surface d'une cellule cancéreuse, elle verra d'abord les sucres, pas les sucres." le squelette protéique. Elle pense donc qu’un vaccin efficace devra cibler ces sucres mucines.

Au-delà du cancer, la capacité de modifier de manière fiable la séquence protéique et les sucres et de produire des quantités évolutives de mucines synthétiques offre des opportunités de développer ces molécules comme anti-infectieux, probiotiques et thérapies pour soutenir la santé reproductive et des femmes, explique Kramer.