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    Les chercheurs identifient des composés médicamenteux capables de réduire les niveaux de protéines prions dans les cellules infectées
    Cette micrographie de tissu cérébral révèle les changements histopathologiques cytoarchitecturaux observés dans l'encéphalopathie spongiforme bovine. La présence de vacuoles, c'est-à-dire de « trous » microscopiques dans la matière grise, donne au cerveau des vaches atteintes de l'ESB une apparence d'éponge lorsque des coupes de tissus sont examinées en laboratoire. Crédit :Dr Al Jenny - Bibliothèque d'images de santé publique, APHIS :domaine public

    Les prions sont des agents pathogènes anormaux qui sont transmissibles et capables d'induire un repliement anormal de protéines cellulaires normales spécifiques.



    La maladie à prions est un terme générique désignant un groupe de maladies neurodégénératives mortelles et actuellement incurables qui affectent non seulement les humains, mais également les animaux sauvages et captifs. Ces maladies comprennent la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) chez les humains, l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB, ou « maladie de la vache folle ») et la maladie débilitante chronique (MDC) affectant les cerfs, les wapitis et les élans.

    L'événement central de ces maladies est la conversion de la protéine prion (PrP C ) de sa forme normale à une structure pathologique (PrP Sc ) qui est toxique pour les neurones et peut se répliquer en se liant à la PrP C non convertie molécules. Cette capacité à s'auto-répliquer rend ces protéines mal repliées infectieuses, ce qui a d'énormes implications pour la santé publique.

    Dans une nouvelle étude, des chercheurs de la faculté de médecine Chobanian et Avedisian de l'université de Boston ont identifié 10 composés capables de réduire la PrP Sc dans les cellules infectées et ont montré que les molécules les plus puissantes peuvent également prévenir la toxicité observée lors de l'application de la PrP Sc aux neurones en culture.

    « Il est intéressant de noter que cinq de ces molécules ont des antécédents d'utilisation chez l'homme :le rimcazole et l'halopéridol pour les affections neuropsychiatriques, la (+)-pentazocine pour la douleur neuropathique, et SA 4503 et ANAVEX2-73, qui font l'objet d'essais cliniques pour les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et la maladie d'Alzheimer. , respectivement", a expliqué l'auteur principal, Robert C.C. Mercer, Ph.D., professeur de biochimie et de biologie cellulaire à l'école.

    Les chercheurs avaient initialement exploré les propriétés anti-prions de ces molécules car elles étaient connues pour se lier aux récepteurs sigma (σ1 R et σ2 R), dont ils avaient des raisons de croire qu’ils étaient impliqués dans la prolifération des prions. Grâce à la technologie d'inactivation génétique (CRISPR), ils ont déterminé que les récepteurs sigma n'étaient pas les cibles pertinentes de ces médicaments, du point de vue de leurs propriétés anti-prion.

    En utilisant des cellules Neuro2a (N2a) provenant d'un modèle expérimental infecté par des prions, ces cellules ont ensuite été exposées à des concentrations croissantes de chaque médicament et aux niveaux de PrP Sc étaient déterminés. Ils ont ensuite utilisé la technologie CRISPR pour « éditer » le σ1 R et σ2 R, de sorte qu'ils ne codaient plus pour une protéine, et ont constaté que cela n'avait aucun effet sur la diminution de la PrP Sc niveaux qu'ils ont observés lors de l'application des médicaments.

    Cela les a amenés à conclure que σ1 R et σ2 Les R n’étaient pas responsables des effets anti-prions de ces médicaments. Ils ont ensuite testé la capacité de ces médicaments à inhiber la PrP C à PrP Sc conversion et ont découvert qu'ils n'avaient aucun effet sur ces réactions acellulaires, ce qui indique qu'une autre protéine médie les effets de ces médicaments.

    Selon les chercheurs, les maladies à prions ont d'énormes conséquences sur la santé publique, depuis la sécurité de l'approvisionnement en sang jusqu'à la décontamination appropriée des outils chirurgicaux utilisés en neurochirurgie.

    "D'un point de vue clinique, nous pensons que cette recherche a découvert les propriétés anti-prions de médicaments dont l'innocuité chez l'homme a déjà été démontrée. Pour cette raison, compte tenu en particulier de l'absence de traitement efficace pour ces maladies, ces composés pourraient être réutilisé pour le traitement des maladies à prions", a déclaré l'auteur correspondant David A. Harris, MD, Ph.D., professeur Edgar Minas Housepian et président de biochimie et de biologie cellulaire à l'école.

    Ces résultats apparaissent en ligne dans la revue ACS Chemical Neuroscience. .

    Plus d'informations : Robert C. C. Mercer et al, Les ligands des récepteurs Sigma sont de puissants composés d'antiprion qui agissent indépendamment de la liaison aux récepteurs Sigma, ACS Chemical Neuroscience (2024). DOI :10.1021/acschemneuro.4c00095

    Informations sur le journal : Neuroscience chimique ACS

    Fourni par l'École de médecine de l'Université de Boston




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