La technologie a un impact énorme sur notre vie de tous les jours, jusqu'au niveau cellulaire dans notre propre corps. Les chimistes de l'Université A&M du Texas l'utilisent pour déterminer comment les lipides communiquent entre eux lorsqu'ils interagissent avec les protéines membranaires, l'une des principales cibles pour la découverte de médicaments et les traitements potentiels pour un certain nombre de maladies différentes.

En capitalisant sur leur expertise technologique pour « voir » les protéines membranaires lorsqu'elles interagissent avec différents lipides, Le groupe de recherche du chimiste Texas A&M, le Dr Arthur Laganowsky, a découvert des preuves convaincantes que ces protéines pourraient être capables de recruter leurs propres microenvironnements lipidiques par allostère, un phénomène biologique observé pour la première fois dans les années 1900 et identifié dans de nombreux processus biologiques, y compris la signalisation cellulaire, contrôle transcriptionnel et maladie.

Le travail de l'équipe, publié aujourd'hui (5 mars) dans Actes de l'Académie nationale des sciences et dirigé par les chercheurs postdoctoraux en chimie Texas A&M Christopher Boone et John W. Patrick, montre que l'allostère s'étend aux interactions lipides-protéines membranaires, permettant à ces protéines de modifier leurs sites de liaison distants pour accepter des lipides de différents types et ouvrant de nouvelles possibilités pour la conception et l'administration de médicaments pharmaceutiques.

De la protection à la communication

Des membranes protectrices existent à la surface de toutes les cellules vivantes et contiennent bon nombre des protéines les plus importantes de nos cellules, dont beaucoup ont des fonctions uniques et spécialisées, telles que la protection de la cargaison entrant et sortant de la cellule qui est nécessaire à la survie de la cellule. Ces membranes sont en grande partie composées de lipides, qui elles-mêmes jouent un rôle clé dans le maintien de l'intégrité membranaire et le bon fonctionnement de ces protéines membranaires spécialisées.

« De ce travail et de nos travaux antérieurs, il devient de plus en plus clair que les protéines membranaires sont extrêmement sensibles à la chimie du lipide, " Laganowsky dit. " Étant donné que la composition lipidique diffère dans tous les organes du corps, comprendre comment l'environnement lipidique dans ces zones influence la structure des protéines sera essentiel pour ouvrir de nouvelles possibilités pour les médicaments pharmaceutiques conçus pour affecter la façon dont ces lipides se lient les uns aux autres. »

Les protéines membranaires représentent l'une des cibles les plus importantes pour la découverte de médicaments pharmaceutiques, avec 60% des médicaments sur le marché actuel les ciblant pour leur rôle intégral dans les processus cellulaires. Le rôle crucial des lipides dans le repliement, La structure et la fonction des protéines membranaires sont en train d'émerger à travers de multiples rapports de recherche et canaux - des découvertes qui découvrent les rôles intimes que jouent les interactions lipide-protéine dans le contrôle de la structure et de la fonction des protéines.

« Dans une cellule, les interactions moléculaires avec les molécules sont exploitées pour réaliser des processus cellulaires, " Laganowsky explique. " Par exemple, quand tu manges un piment, vous ressentez une sensation de chaleur en raison de la liaison d'une molécule du poivre à une protéine membranaire spécifique qui, à son tour, suscite cette réponse. D'une manière similaire, notre étude a démontré que la protéine membranaire peut influencer son environnement lipidique environnant, et cet environnement peut influencer, par exemple, comment les molécules sont détectées."

Obstacles à une percée

Les protéines membranaires assurent des fonctions cellulaires essentielles, y compris la signalisation et le transport de molécules à travers la bicouche hémato-encéphalique, que la plupart des médicaments ont du mal à traverser. Ces protéines sont intégrées dans l'environnement lipidique chimiquement complexe de la membrane biologique, qui présente des défis uniques pour déchiffrer les rôles que jouent les lipides dans la modulation de la structure et de la fonction des protéines membranaires.

À ce jour, La technologie, ou l'absence de, a été le principal obstacle à de telles enquêtes. Au-delà de leur expertise dans l'utilisation de la cristallographie aux rayons X pour déterminer la structure atomique des protéines, Le laboratoire de Laganowsky a été l'un des premiers aux États-Unis à perfectionner l'utilisation de la spectrométrie de masse à mobilité ionique native de pointe - une technique qu'il a aidé à développer en tant que chercheur postdoctoral à l'Université d'Oxford - qui a permis à son groupe de déchiffrer les lipides et la membrane du langage. protéines utilisent pour communiquer. En jetant un nouvel éclairage sur la façon dont les interactions lipides-protéines peuvent améliorer ou affaiblir la liaison d'autres types de lipides, leurs recherches modifient notre compréhension de la dynamique structurelle des protéines au niveau de la membrane cellulaire et fournissent de nouvelles connaissances avec le pouvoir de transformer la conception de médicaments, développement et livraison.

"Il existe un besoin critique d'élargir nos connaissances fondamentales dans ce domaine émergent en appliquant et en développant des approches innovantes pour élucider comment les lipides modulent la fonction de structure des protéines membranaires, " Laganowsky dit. " A cette fin, nous continuons à étudier un certain nombre de canaux ioniques, récepteurs et d'autres types de protéines membranaires."

Wen Liu, Yang Liu et Xiao Cong, anciens membres du laboratoire de Laganowsky au sein de l'Institut des biosciences et de la technologie (IBT) du Texas A&M Health Science Center, a également collaboré à la recherche, tout comme le Dr Gloria Conover, chercheur adjoint dans le groupe de Laganowsky depuis 2017.