Un nombre croissant de bactéries sont devenues résistantes à de nombreux antibiotiques couramment utilisés. Des chercheurs de Bochum ont découvert une nouvelle opportunité pour une molécule active potentielle dont le prédécesseur avait été rejeté. En étudiant très précisément son interaction avec la protéine cible bactérienne en trois dimensions, ils ont identifié un point d'attaque jusqu'alors non détecté qui pourrait être ciblé par ce composé.
"Comme ce point d'attaque ne se produit que dans les protéines bactériennes, le médicament deviendrait beaucoup plus sélectif et sa nocivité pour les cellules humaines serait réduite", explique le professeur Raphael Stoll, responsable du groupe de recherche Spectroscopie RMN biomoléculaire à la Faculté de chimie et de biochimie. à l'Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne.
Les chercheurs ont publié leurs résultats le 4 avril 2024 dans le Journal of Medicinal Chemistry. .
L’étude s’est concentrée sur la protéine peptide déformylase (PDF). Impliqué dans les processus de maturation des protéines dans les cellules, le PDF est essentiel à la survie des bactéries. Cependant, on le trouve à la fois dans les bactéries et dans les cellules humaines. "Il y a une vingtaine d'années, des tentatives significatives ont été faites pour combattre le PDF avec des agents antibiotiques", souligne Stoll.
"Pourtant, le médicament candidat initial, l'actinonine, a dû être écarté pour plusieurs raisons. L'un des problèmes rencontrés était le PDF humain récemment découvert, qui était potentiellement associé à des effets secondaires. Des recherches plus approfondies ont néanmoins été menées pour générer des composés actifs modifiés. ", ajoute Hendrik Kirschner.
Dans le cadre de sa thèse de doctorat, il a examiné le PDF en détail dans la présente étude et l'a analysé du point de vue de la biologie structurale en utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) biomoléculaire et la cristallographie aux rayons X. Ces techniques lui ont permis d'obtenir une structure 3D résolue dans les moindres détails.
"C'est le résultat de nombreuses années de collaboration avec notre collègue le professeur Eckhard Hofmann", déclare Stoll.
"Nous pouvons utiliser ces techniques pour visualiser les surfaces et les poches de liaison des biomolécules et montrer que la liaison d'une molécule à cette protéine n'est pas statique, mais dynamique", explique Kirschner.
Les chercheurs ont remarqué qu'il existe deux orientations de liaison différentes dans la protéine pour une molécule médicamenteuse modifiée :en plus de l'orientation qui est également présente dans le PDF humain, il y en a une autre qui devrait, en principe, se produire exclusivement dans le PDF bactérien.
"Cela nous incite à modifier la molécule médicamenteuse afin qu'elle favorise la deuxième orientation de liaison", explique Stoll.
En conséquence, la molécule antibiotique pourrait être rendue plus sélective. "Cela pourrait donner une seconde chance à ce candidat-médicament", conclut Kirschner.
Plus d'informations : Hendrik Kirschner et al, Vers des inhibiteurs d'antibiotiques plus sélectifs :une vue structurelle de la poche de liaison complexe de la peptide déformylase d'E. coli, Journal of Medicinal Chemistry (2024). DOI :10.1021/acs.jmedchem.3c02382
Informations sur le journal : Journal de chimie médicinale
Fourni par Ruhr-Universitaet-Bochum
