Cependant, si ces signaux sont dérégulés, ils peuvent perturber les mécanismes cellulaires normaux, conduisant à des maladies telles que le cancer. Les inhibiteurs de protéine kinase ont donc fourni une voie prometteuse d'intervention thérapeutique pour perturber les mécanismes de signalisation aberrants qui sont à l'origine de ces maladies.

En raison de la similitude et de la complexité des structures des kinases, le développement d’inhibiteurs efficaces de kinases a jusqu’à présent constitué un formidable défi pour les chercheurs. Trouver des inhibiteurs spécifiques parmi diverses cibles potentielles a été un obstacle jusqu'à présent.

Une équipe dirigée par le professeur Hiroshi Tokumitsu de l'École supérieure de sciences interdisciplinaires et d'ingénierie des systèmes de santé de l'Université d'Okayama, ainsi que par une étudiante diplômée, Mme Akari Yoshida, et le Dr Satomi Ohtsuka de l'Université d'Okayama, avec le professeur Ulf J. Nilsson de l'Université de Lund et Le professeur Teruhiko Ishikawa, de la Graduate School of Education de l'Université d'Okayama, a publié une étude dans Scientific Reports. le 20 mars 2024. L'étude met en lumière un nouvel inhibiteur ciblant la protéine kinase 1 associée à la protéine adaptatrice 2 (AAK1).

Parlant de cette inspiration, le professeur Tokumitsu déclare :« Grâce à des années de recherche dédiée aux mécanismes de signalisation intracellulaire, nous avons conçu des inhibiteurs de protéine kinase comme de puissants instruments d'analyse pour les sciences fondamentales de la vie. » Et maintenant, il était temps de voir leurs réalisations en action."

Leur étude a introduit une méthode innovante utilisant la technologie Kinobeads. Cette approche de pointe a permis à l'équipe d'explorer les interactions entre le TIM-063, initialement formulé sous forme de Ca ²⁺ /inhibiteur de la protéine kinase kinase dépendant de la calmoduline (CaMKK) et de nombreuses protéines kinases, avec un accent particulier sur AAK1. Grâce à l'immobilisation sur des billes de sépharose, des complexes TIM-063-sépharose ont été créés pour capturer sélectivement les kinases cibles à partir d'extraits cellulaires.

Après un lavage approfondi pour éliminer les protéines non spécifiques, les kinases liées ont été éluées et identifiées par spectrométrie de masse. Cette approche méticuleuse a mis en lumière la liaison de TIM-063 au domaine catalytique d'AAK1, offrant ainsi un aperçu de son mécanisme inhibiteur. En élucidant la liaison de TIM-063 au domaine catalytique d'AAK1, les chercheurs ont établi les bases d'une inhibition ciblée.

"Notre recherche met en évidence le potentiel de réutilisation des inhibiteurs de kinases existants comme composés phares pour de nouvelles cibles thérapeutiques", déclare le professeur Tokumitsu.

"En tirant parti des méthodes de développement d'inhibiteurs de kinases, en commençant par l'identification des enzymes qui interagissent avec les inhibiteurs existants, cela promet un cycle rapide de découverte de médicaments avec les protéines kinases comme cible moléculaire."

L'accent mis par l'étude sur AAK1, associé à divers troubles neurologiques et infections virales, met en valeur la promesse d'inhibiteurs ciblés. Ces découvertes ouvrent la porte au développement de médicaments innovants, en particulier pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits dans des pathologies telles que la schizophrénie, la maladie de Parkinson et les infections virales.

"À l'ère de la découverte de médicaments, coûteuse et longue, notre recherche devrait contribuer de manière significative en facilitant le développement d'inhibiteurs enzymatiques rapides et rentables ayant des applications cliniques", déclare le professeur Tokumitsu.

Cette percée a le potentiel de révolutionner la découverte de médicaments, en offrant une approche plus rationalisée du développement d’inhibiteurs enzymatiques ayant de véritables applications cliniques. Grâce à ces progrès, les chercheurs visent à relever les défis critiques en matière de soins de santé et à améliorer le bien-être des patients.