L'internalisation de molécules imperméables dans les cellules est un défi actuel dans le développement de médicaments, car de nombreuses molécules bioactives hydrosolubles ne peuvent pas traverser la membrane cellulaire. Pour faciliter l'entrée cellulaire de ces molécules, des transporteurs artificiels, tels que des polymères, des lipides ou des peptides pénétrants cationiques, ont été imaginés. A ce jour, la plupart de ces transporteurs ont été conçus en s'appuyant sur une propriété particulière qui leur permet de traverser la bicouche lipidique :l'amphiphilie. Les molécules amphiphiles possèdent des régions différenciées qui leur permettent d'interagir avec la cargaison soluble dans l'eau et la membrane lipidique. Tous les supports membranaires connus jusqu'à aujourd'hui partagent une amphiphilie moléculaire similaire qui leur permet d'interagir avec la membrane amphiphile. Cependant, ces transporteurs sont généralement confrontés à des limitations dues aux caractéristiques intrinsèques des molécules amphiphiles, comme par exemple, la toxicité associée à leur comportement de type détergent qui peut endommager les membranes cellulaires, ou leur tendance à l'agrégation, qui peut limiter les concentrations auxquelles ils peuvent être utiles. .

La récente étude publiée dans Nature par des chercheurs du Centre de recherche en chimie biologique et matériaux moléculaires (CiQUS, USC), en collaboration avec l'Université Jacobs (Brême, Allemagne), présente une nouvelle classe de transporteurs membranaires qui laisse derrière lui le paradigme amphiphile. Ces nouveaux porteurs sont à base d'anions dodécaborate halogénés, de forme globulaire d'à peine 24 atomes, qui ont une charge négative et une excellente solubilité dans l'eau. Malgré leur charge anionique et l'absence de domaines différenciés, ces clusters présentent également une affinité pour les membranes lipidiques en raison de leur nature superchaotropique. Cette propriété chaotropique peut être considérée comme une capacité de ces clusters à désorganiser les molécules d'eau, ce qui est maintenant démontré pour permettre une déshydratation des cargaisons hydrophiles et leur permettre ainsi de voyager à travers les membranes hydrophobes.

Ces clusters peuvent interagir avec des cargaisons hydrophiles sans les encapsuler ou former des agrégats avec elles. En utilisant des vésicules modèles, dans le groupe du professeur Werner Nau (Université Jacobs, Brême), il a été constaté que le cluster le plus petit et le moins chaotropique (B₁₂ H₁₂ ^2– ) était inactif, tandis que le plus grand et le plus chaotropique (B₁₂ J'₁₂ ^2– ) interagissaient trop fortement avec la membrane lipidique. Cependant, les amas de dodécaborate avec une chaotropie équilibrée, comme le B₁₂ halogéné Cl₁₂ ^2– et B₁₂ Br₁₂ ^2– , ont activé la translocation de différentes cargaisons à travers la bicouche lipidique sans détruire l'intégrité de la membrane. En particulier, le B₁₂ bromé Br₁₂ ^2– est apparu comme le candidat optimal d'une nouvelle classe de porteurs de bore superchaotropes. "Ces nouveaux transporteurs présentent des propriétés de transport très distinctives", déclare le Dr Andrea Barba-Bon, chercheur à JU et co-premier auteur de l'étude. "Contrairement aux transporteurs amphiphiles classiques, leur activité n'a pas été affectée par la séquence d'ajout de cluster et de cargaison aux vésicules, ou par la charge membranaire de la vésicule."

À l'exception des molécules chargées négativement, ce transporteur était capable de livrer une grande variété de cargaisons, allant des petites molécules aux peptides plus gros. De plus, les amas de bore superchaotropes ont montré une activité porteuse non seulement dans les vésicules modèles, mais aussi dans les cellules vivantes. Les clusters pourraient transporter efficacement à l'intérieur des cellules vivantes différentes molécules dans les cellules, comme l'a montré le groupe du professeur Javier Montenegro (CIQUS, USC). Les grappes de bore ont pu livrer une cargaison de phalloïdine entièrement fonctionnelle - un peptide cyclique imperméable traditionnellement utilisé pour marquer le cytosquelette de cellules fixes - dans le cytosol de cellules vivantes et colorer le cytosquelette d'actine de plusieurs types cellulaires. Le large spectre de cargaisons bioactives pouvant être transportées comprenait également le PROTAC dBET1 à faible perméabilité ou la monométhylauristatine F antinéoplasique, qui ont été internalisées 2 à 3 fois plus efficacement en présence du cluster de bore. "Nous avons identifié une nouvelle classe de transporteurs qui peuvent être utilisés pour délivrer de nombreuses molécules différentes dans les cellules. Les anions superchaotropiques sont un nouvel outil pour le transport de molécules hydrophiles dans les cellules, dont le potentiel commence seulement à être exploré", explique Giulia Salluce ( CiQUS), Ph.D. étudiant dans le groupe du Monténégro et co-premier auteur de l'étude. + Explorer plus loin

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