Des scientifiques ont mis au point une nouvelle technique pour accélérer la découverte de médicaments anticancéreux. La technique identifie les molécules qui peuvent arrêter les protéines dangereuses avant qu'elles ne causent des ravages déclenchant la maladie, en les empêchant d'interagir avec l'ADN d'une cellule.

La nouvelle plateforme de découverte de médicaments, nommée Transcription Block Survival (TBS), a été développée par des scientifiques des universités de Bath et de Kent au Royaume-Uni et a le potentiel d'accélérer considérablement la recherche de remèdes contre les cancers mortels. Cette percée a également des implications plus larges, car les protéines impliquées dans le cancer jouent également un rôle central dans de nombreuses autres maladies, notamment l'ostéoporose et les maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.

« L'identification des processus qui peuvent permettre aux scientifiques de trouver plus rapidement de nouveaux candidats-médicaments pour les maladies graves, comme nous pouvons le faire avec le TBS, est un énorme avantage pour la recherche », déclare le chercheur principal, le professeur Jody Mason, qui est basé au département de l'université. de Biologie &Biochimie.

La découverte de médicaments est lente, coûteuse et complexe. Souvent, les chercheurs sont à la recherche de molécules pharmaceutiques capables de se lier à des sites sur des protéines pathogènes. Mais la liaison à un site cible ne suffit pas :une molécule thérapeutique doit également avoir la capacité d'arrêter la protéine dangereuse. Surtout, il doit réussir à le faire dans une cellule vivante, sans trop d'effets secondaires.

"Un grand défi consiste à trouver des moyens d'assurer la perte fonctionnelle de l'activité protéique nuisible dans l'environnement exigeant d'une cellule", déclare le professeur Mason.

Il ajoute qu'« en utilisant l'approche TBS, nous sommes en mesure d'éliminer dès le premier passage les molécules qui adhèrent à la cible cellulaire mais qui ne parviennent finalement pas à éliminer la fonction de la protéine responsable de la maladie. En supprimant les molécules du processus de criblage qui n'ont finalement que peu ou pas de valeur thérapeutique, nous économiserons beaucoup de temps et d'argent."

Bien que le TBS puisse être appliqué à la découverte de médicaments candidats pour un certain nombre de maladies, les nouvelles recherches du professeur Mason se concentrent sur la recherche de molécules appelées peptides (chaînes courtes d'acides aminés - les éléments constitutifs des protéines) qui suppriment de manière permanente l'activité d'une protéine appelée Activator Protéine-1 (AP-1). L'AP-1 est naturellement présent dans l'organisme et joue un rôle important dans la « activation » des gènes impliqués dans un certain nombre de processus cellulaires, mais lorsqu'il est hors de contrôle, il devient un acteur majeur du cancer.

Tout est dans la reliure

Les gènes fonctionnent en faisant des copies d'eux-mêmes dans un processus connu sous le nom de transcription. Ces copies, qui prennent la forme d'ARN messager (ARNm), transforment ensuite l'information génétique en protéines, les éléments constitutifs de la vie qui exécutent les instructions codées dans les gènes. AP-1 favorise la croissance des cellules cancéreuses d'abord en se liant à des promoteurs de gènes dans des sections spécifiques de l'ADN d'une cellule, puis en détournant l'expression de gènes clés en les activant en permanence. En d'autres termes, AP-1 force un gène à produire de l'ARNm et des protéines correspondantes aux mauvais moments et quantités.

Ce sont ces protéines, lorsqu'elles sont surexprimées, qui sont impliquées dans la prolifération des cancers. Inversement, grâce à l'activité d'un peptide anticancéreux, AP-1 peut être empêché de se lier à l'ADN d'une cellule, l'empêchant d'activer les gènes.

Le premier auteur de l'étude, le Dr Andrew Brennan, également du département de biologie et de biochimie de Bath, déclare qu'« en utilisant la plate-forme de dépistage du TBS, les chercheurs peuvent trouver des peptides qui se lient à l'AP-1 de manière à garantir qu'il ne peut pas surstimuler les gènes liés au cancer. . Ces peptides peuvent à la fois empêcher AP-1 de se lier à l'ADN ou expulser AP-1 des gènes avec lesquels il s'est déjà associé, leur permettant de désactiver le signal cancéreux dans les cellules vulnérables."

Des molécules médicamenteuses qui travaillent doublement

Les techniques établies de criblage de médicaments permettent déjà aux scientifiques d'identifier les peptides anticancéreux par leur capacité à se lier à AP-1. Cependant, une force majeure et une caractéristique distinctive de la nouvelle technique de criblage de médicaments est qu'elle permet aux scientifiques d'identifier des peptides qui ont une double fonction :ils peuvent reconnaître/se lier à AP-1 à la fois avant qu'il ne se lie à l'ADN et lorsqu'il est dans un état lié à l'ADN, libérant finalement AP-1 de l'ADN et arrêtant complètement sa fonction.

"Cette capacité à faire la distinction entre les liants AP-1 et ceux qui sont capables d'arrêter la fonction AP-1 est unique à cette technique et résout un problème qui jusqu'à présent a entravé la recherche d'inhibiteurs" fonctionnellement actifs "", explique le professeur Mason.

Une autre caractéristique distinctive du TBS est que la technique de criblage se produit dans des cellules vivantes et sans modifier ni la cible protéique ni la bibliothèque de peptides avec des étiquettes (étiquettes moléculaires qui sont généralement ajoutées pour faciliter le processus d'identification) qui peuvent altérer la fonction, un problème courant avec d'autres techniques. La plupart des méthodes de criblage établies impliquent de tester des peptides in vitro (c'est-à-dire en dehors des cellules vivantes), ce qui signifie que la liaison à la cible est le seul facteur pris en compte. Cela peut entraîner des faux positifs.

"Ce que vous constatez souvent lorsque le dépistage est effectué à l'aide de méthodes traditionnelles, c'est qu'un peptide semble fonctionner sur une protéine isolée mais n'a pas le même effet lorsqu'il est utilisé dans un contexte cellulaire, et cela ne garantit certainement pas la perte fonctionnelle du protéine" dit le professeur Mason.

Dans ce travail, récemment publié dans JACS Au , le professeur Mason et son équipe ont criblé plus de 130 000 peptides différents pour en identifier un qui est fonctionnellement actif (rouge et blanc sur l'image) en bloquant puissamment AP-1 (bleu) de se lier à des séquences d'ADN spécifiques (jaune). Cette action bloque efficacement la capacité d'AP-1 à favoriser la transcription des gènes.

L'approche brevetée du TBS peut être appliquée pour trouver des molécules thérapeutiques qui peuvent cibler un large éventail de protéines de liaison à l'ADN impliquées dans la maladie. + Explorer plus loin

Nouvelle méthode pour générer des protéines de liaison puissantes et spécifiques pour de nouveaux médicaments