Le développement de nouvelles substances actives contre les bactéries pathogènes, les parasites, les champignons et les virus gagne en importance, car les anti-infectieux établis deviennent de plus en plus inefficaces en raison du développement de résistances. À l'Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS), une équipe dirigée par le professeur Rolf Müller a optimisé un produit naturel antimicrobien actif contre les infections par l'agent pathogène SARM acquis à l'hôpital et le parasite responsable du paludisme, pour la recherche préclinique et l'application potentielle future chez les humains. Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue Angewandte Chemie International Edition .

De plus en plus de cas de bactéries pathogènes résistantes aux antibiotiques sont signalés dans le monde. Afin de s'assurer que des antibiotiques efficaces seront toujours disponibles à l'avenir, il est urgent de découvrir des composés antimicrobiens avec de nouvelles structures et mécanismes d'action pour le développement de nouveaux médicaments contre les maladies infectieuses. L'une des sources les plus importantes de ces nouveaux échafaudages de médicaments sont les produits naturels dérivés de micro-organismes. Ces substances souvent très puissantes sont produites par des bactéries ou des champignons pour obtenir un avantage sur les microbes concurrents dans leur environnement naturel (par exemple le sol). Cependant, avant que ces molécules puissent être utilisées pour lutter contre les bactéries pathogènes chez l'homme, elles doivent être optimisées pour cette application dans des processus généralement longs pour assurer une efficacité suffisante et exclure au maximum les effets secondaires. C'est la tâche que l'équipe de Rolf Müller au HIPS s'est fixée pour la classe de produits naturels des chlorotonils. HIPS est un site du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections (HZI) en collaboration avec l'Université de la Sarre.

Les chlorotonils ont été décrits pour la première fois en 2007 à partir de la bactérie du sol Sorangium cellulosum. En plus d'être très efficaces contre l'agent pathogène du paludisme Plasmodium falciparum, les chlorotoniles montrent également une très bonne activité contre les bactéries Gram-positives telles que l'agent pathogène nosocomial Staphylococcus aureus, également connu sous le nom de SARM. Malgré l'activité antimicrobienne prometteuse des chlorotonils, leur utilisation en clinique était jusqu'à récemment considérée comme improbable car les dérivés connus n'étaient pas très stables et peu solubles. L'équipe de recherche dirigée par Rolf Müller s'est donc donné pour tâche d'améliorer spécifiquement ces propriétés de la classe des substances naturelles afin de rendre les puissants chlorotonils accessibles pour un développement préclinique précoce.

Bien que le chlorotonil puisse être produit par synthèse chimique, la production du produit naturel par cette voie prend beaucoup de temps et d'argent, et les rendements sont faibles. L'équipe de Rolf Müller a découvert que la substance naturelle peut être produite à grande échelle par son producteur naturel S. cellulosum via la fermentation. Les scientifiques utilisent les molécules ainsi isolées comme point de départ pour la production de nouveaux dérivés qui n'existent pas dans la nature. Au cours de ce qu'on appelle l'hémisynthèse, les parties de la molécule qui sont responsables des propriétés à optimiser, telles que la solubilité et la stabilité, ont été spécifiquement modifiées. Le Dr Walter Hofer, premier auteur de l'étude, déclare :« Les produits naturels sont des molécules très complexes et même de petites modifications peuvent avoir un effet important. Lors de l'optimisation par semi-synthèse, la difficulté est de modifier la substance de telle sorte que les propriétés négatives sont éliminés mais la haute efficacité est toujours maintenue."

Après la synthèse réussie de 25 dérivés de chlorotonil et des études in vitro approfondies, les scientifiques ont pu identifier une molécule avec une très bonne solubilité qui, en plus d'une bonne activité contre P. falciparum, était également très active contre un certain nombre de bactéries multi-résistantes . Pour prouver que la molécule nouvellement développée est également stable et active dans les organismes vivants, le candidat-médicament a été testé dans un modèle d'infection murine par S. aureus. Ici, l'administration du dérivé de chlorotonil amélioré a en fait réduit la charge bactérienne des animaux infectés jusqu'à dix mille fois plus par rapport au dérivé initial. Jennifer Herrmann, responsable de la biologie au département des produits naturels microbiens chez HIPS, déclare :« La bonne efficacité dans le modèle murin nous rend confiants que les nouvelles molécules pourraient également convenir à une application chez l'homme. Cependant, pour minimiser le risque de effets secondaires survenant ici, d'autres paramètres doivent être étudiés au préalable."

Un autre avantage des dérivés nouvellement développés est que dans les expériences initiales étudiant le développement de la résistance au nouvel ingrédient actif, les chercheurs de HIPS n'ont pas pu observer la formation de résistance. Cela donne l'espoir à toute l'équipe que l'ingrédient actif peut être utilisé plus longtemps avant que des agents pathogènes résistants n'émergent en milieu clinique. "Le développement de la résistance n'est généralement pas une question de si, mais une question de quand. Si nous pouvons faire en sorte que ce processus se déroule plus lentement, cela nous donnera un temps précieux dans la lutte contre les maladies infectieuses et nous aidera potentiellement à sauver des vies, " déclare Rolf Müller, directeur exécutif de HIPS et chef du département des produits naturels microbiens de HIPS.

Les études de suivi se concentreront sur l'exploration du potentiel pharmaceutique de cette classe unique de produits naturels et sur leur optimisation pour une utilisation chez l'homme. Les questions scientifiques actuelles portent notamment sur les modes de délivrance possibles de la substance active et sur la façon dont la substance peut être transportée dans les tissus infectés. L'objectif global est le développement d'un antibiotique qui peut être utilisé pour le traitement de maladies infectieuses graves pour lesquelles il n'y a pratiquement plus ou même pas d'options thérapeutiques pour les patients. + Explorer plus loin

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