À l'aide de l'installation de microscopie cryoélectronique d'UT Southwestern, les chercheurs ont capturé des images d'une enzyme pour la lipidation Wnt, qui est essentielle au développement humain et cruciale pour l'activation de la signalisation Wnt. Les résultats, rapportés dans Nature , éclairer les mécanismes derrière cette activité et pourrait éventuellement conduire à de nouveaux médicaments pour traiter diverses tumeurs malignes.

« Nous sommes en mesure de pousser les limites de la recherche plus loin dans le domaine clé des voies de signalisation liées au cancer grâce à l'installation de pointe de microscopie cryoélectronique (cryo-EM) d'UT Southwestern », a déclaré Xiaochun Li, Ph.D. ., professeur agrégé de génétique moléculaire et de biophysique, qui a co-dirigé l'étude avec Yang Liu, étudiant diplômé de quatrième année, et Xiaofeng Qi, Ph.D., chercheur postdoctoral. M. Liu et le Dr Qi travaillent tous deux au laboratoire Li. "Le mécanisme scientifique révélé pourrait accélérer le développement de nouveaux médicaments anticancéreux contre les tumeurs solides avancées."

Les scientifiques savent depuis longtemps que les membres de la famille de protéines Wnt sont essentiels au développement embryonnaire, en déclenchant les voies de signalisation nécessaires à des fonctions telles que la formation de l'axe, la spécification du destin cellulaire, la prolifération et la migration cellulaires. Lorsque les protéines Wnt ont été découvertes pour la première fois au début des années 1980, elles ont été immédiatement associées au cancer; la signalisation Wnt aberrante est connue pour contribuer au cancer du pancréas, au mélanome, au cancer du sein triple négatif et à d'autres types de tumeurs malignes.

Pour remplir leurs fonctions de signalisation, a expliqué le Dr Li, les protéines Wnt doivent d'abord être activées par l'ajout d'une molécule lipidique, un travail effectué par une enzyme appelée porc-épic (PORCN). Comment cela se produit structurellement et le mécanisme par lequel les médicaments expérimentaux inhibent cette activité sont inconnus.

Pour enquêter, le Dr Li et ses collègues ont rassemblé des images cryo-EM de quatre structures :PORCN lié à une co-enzyme appelée palmitoléoyl-CoA, qui contribue à la molécule lipidique pour activer Wnt; PORCN lié à LGK974, un médicament expérimental connu pour inhiber la signalisation Wnt ; PORCN lié à LGK974 et WNT3A, un membre de la famille Wnt ; et PORCN lié à une protéine WNT3A activée et modifiée par les lipides. Cryo-EM, une technique reconnue par un prix Nobel 2017, gèle les protéines en place pour obtenir des images microscopiques à résolution atomique.

Ces images ont montré que WNT3A, PORCN et palmitoléoyl-CoA se réunissent dans une configuration de type sandwich, avec PORCN au milieu flanqué des deux autres précurseurs. Lorsque WNT3A et PORCN ont été incubés avec LGK974 au lieu de palmitoleoyl-CoA, le médicament expérimental a remplacé le palmitoleoyl-CoA, bloquant sa capacité à se lier et à contribuer à la molécule lipidique ; sans cette modification lipidique, a déclaré le Dr Li, WNT3A ne peut pas déclencher une cascade de signalisation.

De plus, les images ont résolu un mystère vieux de plusieurs décennies quant à la raison pour laquelle la chaîne lipidique qui modifie les protéines Wnt diffère structurellement de celle d'une protéine apparentée appelée Hedgehog, qui est également impliquée dans le développement humain et le cancer et activée par la modification des lipides. Alors que la chaîne lipidique de Hedgehog est constituée d'un acide gras saturé, ce qui la fait s'étendre en ligne droite, celle de PORCN est insaturée, ce qui la fait se plier en forme de C. Les chercheurs ont découvert que ce coude est nécessaire pour que la chaîne lipidique s'insère dans une cavité sur PORCN, une étape critique avant de la transférer sur Wnt.

Le Dr Li a noté que LGK974 est l'un des nombreux médicaments qui affectent la signalisation Wnt qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques contre divers cancers. Connaître les structures atomiques du Wnt, du PORCN, du palmitoléoyl-CoA et de leurs complexes pourrait conduire à des médicaments mieux conçus pour bloquer ces interactions. + Explorer plus loin

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