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    L'équipe révèle des détails surprenants sur une enzyme productrice d'énergie cruciale

    Oleh Khalimonchuk, du Nebraska, a aidé à démêler des détails longtemps obscurcis sur la formation de la cytochrome c oxydase (à gauche), une enzyme essentielle à la production de l'énergie qui alimente toutes sortes d'opérations vitales dans la cellule. Crédit :Scott Schrage / Communication et marketing universitaires

    Une nouvelle étude de l'Université de Miami et de l'Université du Nebraska-Lincoln a bouleversé des décennies de doctrine sur une enzyme dont la mutation ou le dysfonctionnement peut déclencher des maladies mortelles tôt dans la vie. L'équipe de recherche, qui comprenait Jonathan Dietz et Javier Seravalli du Nebraska, a rapporté ses découvertes dans la revue Nature Communications .

    Cette enzyme, la cytochrome c oxydase, réside dans les mitochondries, agissant comme une passerelle vers les organites cellulaires les plus connus pour générer de l'énergie qui alimente toutes sortes d'opérations vitales. La cytochrome c oxydase est également l'un des derniers acteurs d'un défilé d'interactions à la Rube Goldberg qui transporte et finalement convertit la monnaie biochimique (oxygène et glucose) en une molécule stockant l'énergie connue sous le nom d'ATP.

    L'assemblage de la cytochrome c oxydase elle-même n'est pas non plus un processus simple. En fait, les biochimistes ont passé des années à reconstituer comment l'énorme enzyme s'assemble.

    "C'est une machinerie vraiment sophistiquée", a déclaré Oleh Khalimonchuk, professeur de biochimie Susan J. Rosowski au Nebraska et co-auteur principal de l'étude.

    Les biochimistes ont d'abord étudié l'enzyme dans les bactéries, les levures et d'autres organismes unicellulaires qui ont développé la cytochrome c oxydase bien avant les humains. Mais la complexité des cellules humaines et de l'enzyme, qui se compose de plus d'une douzaine de sous-unités, a compliqué les tentatives d'évaluation de son assemblage dans ces cellules. À ce jour, cependant, les chercheurs ont supposé que l'assemblage du noyau catalytique de l'enzyme se déroule chez l'homme comme chez les micro-organismes.

    Dirigée par Antoni Barrientos et Eva Nývltová de Miami, l'équipe Hurricane-Husker a entrepris la tâche exténuante de supprimer, un par un, plus d'une douzaine de gènes qui dirigent la production de protéines et d'autres molécules censées assembler l'enzyme chez l'homme. En analysant tour à tour les résultats de chaque suppression, les chercheurs ont réussi à identifier les MVP moléculaires sur la chaîne de montage, à caractériser leurs contributions à cet assemblage et à déterminer leur ordre d'opérations avec une précision quasi sans précédent.

    Un rendu de la cytochrome c oxydase. Crédit :Banque de données sur les protéines

    Une partie de ce qu'ils ont trouvé allait à l'encontre de la littérature longtemps acceptée dans le domaine.

    "La façon dont les concepts ont été présentés dans les études sur les bactéries et les levures ne s'avère pas exactement la même dans les cellules humaines", a déclaré Khalimonchuk à propos des composants d'assemblage d'enzymes. "Je pense que cela brise fondamentalement un paradigme vieux de plusieurs décennies en termes de comportement de ces facteurs."

    L'une des principales surprises est venue sous la forme de COX11, une protéine d'assistance à l'assemblage si essentielle dans la levure que sans elle, a déclaré Khalimonchuk, "ces mitochondries sont mortes dans l'eau". Dans les cellules humaines, l'équipe a confirmé que COX11 s'associe à d'autres protéines pour chaperonner les atomes de cuivre à travers une cellule et les nicher dans deux sous-unités centrales de la cytochrome c oxydase. À partir de là, les atomes de cuivre aident à déclencher la production d'ATP stockant l'énergie en acceptant les électrons et en faisant passer les protons dans une mitochondrie.

    Pourtant, lorsque les chercheurs ont éliminé le gène responsable de COX11, ils ont découvert que les cellules résultantes réussissaient toujours à assembler environ 15 % de cytochrome c oxydases comme elles le font habituellement, maintenant environ 60 % de leur production habituelle d'ATP. L'équipe a déterminé plus tard que les cellules humaines manquant de COX11 peuvent appeler d'autres protéines qui, malgré la moyenne au bâton inférieure, peuvent effectivement pincer pour cela. Et lorsque l'équipe a manipulé des cellules pour produire davantage de la protéine appelée PET191, l'assemblage sans COX11 de cytochrome c oxydases est passé de 15 % à 40 %.

    "Cela a résolu une énigme, car de nombreuses mutations dans les facteurs d'assemblage de la cytochrome oxydase sont liées à des maladies chez l'homme", a déclaré Khalimonchuk. "Il y a des tonnes de maladies innées, mais elles n'avaient jamais été signalées avec une mutation dans COX11 - contrairement à tout autre facteur auquel nous avons eu affaire. C'était tellement bizarre. Mais maintenant, ces données expliquent en fait pourquoi :parce que c'est partiellement dispensable ."

    Mais Khalimonchuk et ses collègues ont également conclu que COX11, qui se joint à certaines protéines jusqu'à ce que ces protéines soient prêtes à chaperonner le cuivre aux sous-unités centrales de l'enzyme, agit comme une protection réglementaire contre l'accumulation à long terme de molécules toxiques. C'est particulièrement important, a-t-il dit, étant donné le cocktail explosif d'oxygène et de molécules riches en électrons qui tourbillonnent souvent autour des mitochondries.

    "Vous pouvez considérer l'oxydase comme une bombe à retardement, car vous avez toutes ces choses qui sont prêtes à réagir immédiatement - accepter des électrons, réagir avec l'oxygène, etc.", a déclaré Khalimonchuk. "Donc, tout doit être réglé avec précision et se mettre en place (au bon moment). Si quelque chose ne va pas - si vous avez un assemblage incorrect, des sous-unités orphelines, quelque chose exposé à un environnement qu'il ne devrait pas être - c'est une situation vraiment dangereuse. Ils se déclenchent tout de suite, et cela a des conséquences assez néfastes pour une cellule.

    "Une partie de la raison pour laquelle on pense que ces maladies sont si graves et drastiques est due à ces caractéristiques de la cytochrome oxydase."

    De cette façon, l'examen minutieux de la cytochrome c oxydase s'avérera essentiel pour mieux diagnostiquer et éventuellement traiter les maladies néfastes que son dysfonctionnement peut provoquer, a déclaré Khalimonchuk. Un exemple rare mais dévastateur, le syndrome de Leigh, affecte le système nerveux des nouveau-nés, qui ne survivent généralement pas plus de quelques années.

    "Il existe tout un éventail de maladies innées", a déclaré Khalimonchuk. "Ils sont tous précoces, car vous devez respirer (et produire de l'ATP) à peu près dès le départ. Les maladies mitochondriales sont généralement désagréables, mais celles-ci sont particulièrement désagréables."

    En expliquant la valeur des découvertes axées sur les mitochondries, Khalimonchuk a cité des recherches récentes montrant que l'administration d'oxygène aux patients atteints de maladies mitochondriales graves, une tactique courante dans les salles d'urgence, est en fait préjudiciable.

    Cela seul représente un progrès, a déclaré Khalimonchuk. Mais passer des correctifs et des recommandations à des médicaments potentiellement vitaux exigera que les biochimistes continuent à passer au peigne fin les petits caractères des manuels d'instructions de la cytochrome c oxydase et des machines mitochondriales similaires. Cela signifie une collaboration, a-t-il dit, et une volonté d'entreprendre le "long travail" d'un travail ardu mais crucial.

    "Nous espérons qu'il y aura plus de suivis, pas seulement nécessairement par nous, pour encore mieux comprendre tout ce processus", a déclaré Khalimonchuk, "et peut-être trouver d'autres pièces manquantes." + Explorer plus loin

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