Une protéine du système immunitaire à changement de forme appelée XCL1 a évolué à partir d'un ancêtre à forme unique il y a des centaines de millions d'années. Maintenant, des chercheurs du Medical College of Wisconsin (MCW) ont découvert la base moléculaire de la façon dont cela s'est produit. Au cours du processus, ils ont découvert des principes que les scientifiques peuvent utiliser pour concevoir des transformateurs à l'échelle nanométrique spécialement conçus pour être utilisés comme biocapteurs, composants de machines moléculaires, et même thérapeutique. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Science . Les auteurs principaux et principaux du manuscrit, respectivement, sont les chercheurs MCW Acacia Dishman, MD-Ph.D. étudiant, et Brian Volkman, Doctorat., professeur de biochimie.

Les commutateurs moléculaires peuvent être utilisés pour détecter le cancer, construire des machines à l'échelle nanométrique, et même construire des ordinateurs cellulaires. De nombreux commutateurs moléculaires actuellement disponibles, cependant, compter sur la transcription et la traduction pour allumer, " et la dégradation cellulaire pour éteindre ", " ce qui signifie qu'ils travaillent lentement et parfois de manière irréversible. Les allumer, c'est comme conduire jusqu'au magasin, acheter une ampoule, rentrer à la maison et le visser; et les éteindre, c'est comme attendre que l'ampoule grille. Les efforts de recherche dans le domaine ont donc été consacrés au développement d'interrupteurs moléculaires qui fonctionnent plutôt comme un interrupteur d'éclairage, Et hors, et encore. Une façon de construire de tels commutateurs serait d'utiliser des protéines métamorphiques :des protéines qui peuvent adopter plus d'une forme 3D distincte, même dans des conditions physiologiques identiques. Mais jusqu'à présent, il a été difficile de définir un flux de travail pour la conception intentionnelle de protéines métamorphiques qui pourraient servir de transformateurs à l'échelle nanométrique optimisés pour exécuter des fonctions biomédicales spécifiques.

Dishman et ses collègues se sont inspirés de la nature pour comprendre les principes moléculaires nécessaires à la création de protéines pouvant prendre l'une ou l'autre de deux formes stables en équilibre. Ils ont étudié l'évolution d'une protéine métamorphique naturelle appelée XCL1, qui remplit deux fonctions importantes et distinctes dans le système immunitaire humain. Une conformation joue un rôle dans la destruction directe des envahisseurs comme les virus et les bactéries, tandis qu'un second attire les cellules dendritiques pour reconnaître les antigènes étrangers et tuer les cellules, comme les cellules cancéreuses, les présentant. En regardant en arrière dans le temps évolutif, l'équipe MCW a découvert que XCL1 a évolué à partir d'un ancien, protéine à structure unique. Puis, il y a environ 200 millions d'années, XCL1 a acquis le pouvoir de changer de forme. En se concentrant sur le moment historique précis où la protéine a commencé à se déplacer entre deux formes, les chercheurs ont pu déchiffrer le code moléculaire qui a permis aux ancêtres moléculaires de la protéine humaine XCL1 de devenir un transformateur.

En cassant ce code, Dishman, et al. ont esquissé un "manuel d'instructions" pour l'ingénierie des protéines métamorphiques. Ces principes devraient être utiles dans une variété d'applications, du développement de biocapteurs à la construction de machines à l'échelle nanométrique. C'est peut-être désormais possible, par exemple, concevoir un biobot microscopique incorporant une protéine transformatrice agissant comme un véhicule d'administration de médicament :Dans une conformation présente dans la circulation, la charge utile des médicaments anticancéreux resterait isolée dans la soute. A l'approche d'une tumeur, les signaux des cellules cancéreuses feraient passer la protéine métamorphique dans son autre conformation, libérant le médicament précisément au site de la tumeur et évitant les dommages aux tissus normaux qui peuvent rendre les patients cancéreux malades.

"Ce fut un honneur de travailler sur ce projet, " dit Dishman, un étudiant diplômé de quatrième année du programme de formation des médecins scientifiques de MCW. "Nos découvertes dissipent certaines idées fausses de longue date sur les protéines à commutation de plis et leur rôle dans la biologie évolutive. Ces résultats suggèrent qu'il pourrait y avoir beaucoup plus de protéines à changement de forme dans le monde que ce à quoi nous nous attendions. Ce projet est en laboratoire depuis près de une décennie et cela a été gratifiant de résoudre certaines des questions difficiles sur l'évolution de XCL1. Brian m'a donné la liberté de poursuivre des idées que je pensais intéressantes et de raconter l'histoire d'une manière qui défie les normes de notre domaine, et pour cela je suis reconnaissant. Je suis ravi de publier ces résultats auprès de la communauté scientifique au sens large et j'espère que nous pourrons continuer à concevoir des technologies qui appliquent directement ces concepts au profit des patients. »

ajoute Volkman, auteur principal et directeur du programme MCW en biologie chimique, "Acacia Science papier est l'aboutissement d'un travail qui a duré de nombreuses années. Cela ne diminue en rien son accomplissement majeur de souligner que d'autres personnes talentueuses ont jeté les bases, et je les remercie tous, en particulier Rob Tyler, qui a lancé l'étude des protéines ancêtres XCL1. Je suis d'accord avec Acacia que son article est susceptible de devenir un point de repère important pour l'étude des protéines métamorphiques. Son travail démontre que la commutation de pli n'est pas un accident biologique mais une caractéristique qui peut être préservée et optimisée sur des échelles de temps évolutives. Je m'attends à ce que son article mette fin à un autre point de vue selon lequel les protéines métamorphiques n'apparaissent que temporairement, étapes intermédiaires dans l'émergence de nouvelles structures protéiques."