A, Heatmap illustrant l'effet des inhibiteurs de la bibliothèque de médicaments sur le niveau d'expression de BTLA dans les cellules RAW264.7 par Western blot dans la cellule. Les 10 principaux médicaments qui inhibent (à gauche) et améliorent (à droite) l'expression de BTLA sont notés. B, Structure du composé identifié pour augmenter l'activité BTLA. C, coloration par immunofluorescence des tissus de la rate chez les souris des groupes CLP et CLP + CP-673451, évaluée avec l'anti-BTLA (rouge). Les noyaux sont colorés avec du DAPI (bleu). Barre d'échelle, 20 μm/50 μm. La cytométrie en flux a été utilisée pour détecter l'expression de BTLA dans les lymphocytes T CD4+, les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes B dans la rate un jour après la septicémie. D, Graphique à barres comparant les mesures d'ARNm de BTLA dans des échantillons de rate de souris des groupes CLP et CLP + CP-673451 les 1er et 3ème jours après la septicémie. **, P<0,01. E, Analyse du taux de survie des souris modèles CLP traitées avec ou sans CP-673451. Crédit :Science China Press
Dans une étude dirigée par le Dr Jianxin Jiang (Institute of Department of Trauma Medical Center, Daping Hospital, State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Army Medical University), une équipe a examiné une bibliothèque hautement sélective d'inhibiteurs de kinases et a découvert que Le CP-673451 peut réguler positivement l'expression de BTLA sur les immunocytes et réduire la mortalité liée à la septicémie.
L'équipe a également découvert que le traitement au CP-673451 améliorait principalement l'expression de BTLA dans les CD4 + T, CD8 + Cellules T et cellules B. Le traitement au CP-673451 a été associé à une réduction des lésions pulmonaires induites par la septicémie telles que l'infiltration de cellules inflammatoires et l'épaississement des septa alvéolaires ont été considérablement réduits.
L'administration de CP-673451 peut réduire de manière significative la libération d'enzymes dans le cœur, les reins et le foie chez les souris septiques. De plus, l'administration de CP-673451 a également réduit l'apoptose des cellules immunitaires. En conclusion, le CP-673451 pourrait réduire le taux de mortalité des souris septiques en protégeant la fonction des organes vitaux et en réduisant l'apoptose des cellules immunitaires.
Pour élucider davantage le mécanisme par lequel le CP-673451 réduit la mortalité dans la septicémie, les chercheurs ont observé son effet sur la libération de cytokines. La concentration sérique d'IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α a diminué de manière significative après le traitement au CP-673451 chez des souris septiques. De plus, la libération de chimiokines, telles que CCL1, CCL2, CCL7 et CXCL13, a également été réduite de manière significative après traitement avec CP-673451 chez des souris septiques.
A, les niveaux de cytokines sériques des souris du groupe CLP et du groupe CLP traité par CLP et CP-673451 (CLP + CP-673451) ont été détectés par des kits de matrice de cytokines les 1er et 3ème jours après la septicémie. Les cytokines marquées en rouge étaient élevées après CLP mais significativement réduites après traitement avec CP-673451. Les cytokines marquées en bleu ont diminué après CLP et traitement avec CP-673451. B, libération de CXCL13 dosée à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA) à partir du contrôle et du CLP avec ou sans traitement au CP-673451 les 1er et 3e jours après la septicémie. C, libération de CXCL13 dosée par ELISA dans des échantillons de sérum de patients atteints de septicémie et de volontaires sains. *, P<0,05 ; **, P<0,01. D, Les niveaux de cytokines et de chimiokines sériques des souris témoins et CLP traitées avec ou sans CP-673451 ont été détectés par la puce liquide Luminex. Crédit :Science China Press
Ces résultats suggèrent que l'inhibiteur sélectif de la PDGFR kinase CP-673451 pourrait inhiber la chimiotaxie des cellules T et B en inhibant la libération de chimiokines telles que CXCL13, CCL1, CCL2 et CCL7, réduisant ainsi la libération de cytokines par les deux groupes de cellules immunitaires. au sang périphérique. Par conséquent, CP-673451 atténue la tempête de cytokines et diminue la mortalité due à la septicémie. Par conséquent, l'étude a fourni une nouvelle cible thérapeutique et un nouveau composé efficace pour le sepsis.
La recherche a été publiée dans Science China Life Sciences . Santé grand public :que savez-vous du sepsis ?
