Juste au nord de l'Antarctique et un peu à l'est de la pointe sud de l'Amérique du Sud se trouve la mer de Scotia. Outre des aperçus d'un iceberg occasionnel, ces eaux offrent peu aux touristes.

Aux biologistes, cependant, la mer de Scotia possède un écosystème diversifié qui est une source de médicaments et d'autres agents thérapeutiques. Ce fut le cas en 2014, lorsque la découverte de shagene A, un composé efficace contre la maladie parasitaire la leishmaniose, a été rapporté. Une nouvelle étude dans Agnewandte Chemie de l'Université de Kyoto supprime la nécessité de visiter cette région reculée en décrivant la synthèse totale du terpénoïde tricyclique.

Contrairement aux maladies orphelines, qui reçoivent peu d'attention car les patients sont peu nombreux, la leishmaniose est l'une des nombreuses maladies tropicales négligées qui affligent un milliard de personnes, généralement les pauvres des pays en développement. La leishmaniose à elle seule touche plus de 10 millions de personnes dans le monde, avec un autre million de nouvelles infections chaque année.

Des médicaments pour la maladie sont disponibles, mais certains nécessitent une injection et ont des effets secondaires néfastes. Shagène A, d'autre part, tue le parasite responsable sans effets secondaires. Le problème, selon le chef de l'équipe de recherche Chihiro Tsukano, est la disponibilité du composé.

"Ce composé naturel ne peut être obtenu qu'en très petites quantités, et puisque notre échantillon a été épuisé, aucune autre recherche n'est possible, " note-t-il.

Ces mêmes propriétés thérapeutiques font du shagene A une graine attrayante pour la découverte de médicaments, mais avec sa rareté, c'est instable, la structure déformée en fait un défi à synthétiser en laboratoire.

L'instabilité des shagènes provient de leur système tricyclique 3/6/5 encombré. Pour synthétiser la structure du shagene A, l'équipe a conçu une synthèse totale de 21 étapes qui dépend de trois réactions clés, chacun utilisant un catalyseur de métal de transition différent. Parmi eux, l'un était particulièrement important, remarque Yoshiji Takemoto, autre auteur de l'étude.

"Nous avons envisagé une isomérisation à double liaison catalysée de l'alkylidène cyclopropane pour soulager la souche." Cette réaction dépendait de l'utilisation de cétones comme groupe directeur, une approche que Takemoto ajoute, "n'a pas de précédent."

Cette stratégie a permis aux chercheurs de produire plusieurs systèmes d'anneaux tricycliques avec différents modèles de substitution, y compris ceux provoquant l'instabilité observée avec le shagene A.

« Sur la base de la voie synthétique établie, nous étions non seulement en mesure de fournir shagene A, mais aussi des congénères. Maintenant, nous étudions également davantage de composés bioactifs pour le développement ultérieur de pistes pour la leishmaniose, " déclare Tsukano.