Dans une recherche stratégique, Les scientifiques de Johns Hopkins ont créé et examiné une bibliothèque de 45, 000 nouveaux composés contenant des éléments chimiques de suppresseurs du système immunitaire largement utilisés, et disent qu'ils en ont trouvé un qui peut prévenir les blessures de reperfusion, une complication endommageant les tissus et courante de la chirurgie, crise cardiaque et accident vasculaire cérébral.

L'équipe de Johns Hopkins a baptisé son composé nouvellement découvert rapadocine et a déposé des brevets sur celui-ci et sa famille de 45, 000 cousins ​​chimiques. Il a également licencié le médicament à la société de biotechnologie Rapafusyn Pharmaceuticals, basée à Baltimore, qui a été co-fondée par le responsable de l'étude, Jun O. Liu, Doctorat., professeur de pharmacologie et d'oncologie à la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins. Les chercheurs préviennent que toute commercialisation ou utilisation clinique du médicament doit attendre d'autres études substantielles sur l'innocuité et les avantages chez l'homme.

Un rapport sur la méthode utilisée pour créer et identifier la rapadocine, ainsi que des tests de laboratoire sur des souris présentant des lésions de reperfusion dans les reins sont apparus le 10 décembre dans Chimie de la nature .

« Les blessures de reperfusion sont une complication fréquente après la chirurgie, surtout chez les personnes âgées, ", explique Liu, qui supervise une bibliothèque de milliers de médicaments jamais utilisés dans le monde, conservée à la Johns Hopkins Drug Library.

La blessure survient lorsque, après l'opération, les médecins relâchent les pinces sur les vaisseaux sanguins et une vague de sang oxygéné retourne dans les tissus qui en ont été temporairement privés. La vague de sang peut choquer les tissus provoquant une inflammation et des dommages aux organes. La condition peut également se produire lorsque des artères obstruées sont ouvertes après des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Actuellement, il existe un certain nombre de médicaments à l'étude pour traiter les lésions de reperfusion, et certains traitements, tels que les anticoagulants et les anti-inflammatoires, peut être légèrement efficace pour certains types de maladie.

Pour trouver le nouveau médicament, Liu, qui co-dirige le programme de biologie chimique et structurale du cancer au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, a rappelé ses années de formation postdoctorale à étudier le fonctionnement d'un médicament appelé rapamycine. Essentiellement, il supprime le système immunitaire et est souvent prescrit aux patients transplantés rénaux pour éviter le rejet de leurs nouveaux organes.

"J'ai toujours pensé que la rapamycine avait des qualités intéressantes, " dit Liu. " Il est très stable et les cellules peuvent en absorber de grandes quantités, notamment en raison de sa structure chimique.

Chimiquement, la rapamycine et un autre médicament immunosuppresseur, appelé FK506, contiennent un échafaudage unique qui forme près de la moitié d'un anneau. Cette moitié de l'anneau, appelé domaine de liaison FKBP, est presque identique entre les deux médicaments, et l'autre moitié, le domaine dit effecteur, est propre à chacun d'eux. Le domaine de liaison FKBP des médicaments confère un certain nombre d'avantages, y compris la stabilité et une plus grande distribution dans tout le corps. Le domaine effecteur est ce qui fait que chaque médicament cible une protéine différente pour supprimer le système immunitaire ou inhiber la croissance des cellules cancéreuses.

Inspiré par les architectures chimiques uniques de la rapamycine et du FK506, Liu s'est demandé s'il était possible de construire des molécules en forme d'anneau similaires en échangeant le domaine effecteur de la rapamycine et en le remplaçant par de nouveaux blocs de construction pour cibler d'autres protéines impliquées dans les maladies humaines.

Faire cela, Liu et son équipe en ont fait 45, 000 combinaisons de composés avec un domaine de liaison FKBP et différents domaines effecteurs. "Nous aurions pu faire beaucoup plus de combinaisons, mais n'avait qu'une certaine quantité de ressources pour travailler, " se souvient Liu.

Liu et son équipe ont divisé l'immense pool de 45, 000 composés en 3, 000 petits groupes et testé chaque groupe pour ceux qui bloquaient une voie chimique associée à une lésion de reperfusion.

Cette voie est un système de pompe appelé transporteur équilibrant de nucléosides, ou ORL, qui transporte une molécule appelée adénosine, un messager biologique important, dans la cellule. Les tissus privés d'oxygène produisent de grandes quantités d'adénosine. L'adénosine protège les cellules des dommages en se connectant aux récepteurs à la surface des cellules. Pour contrôler combien et combien de temps l'adénosine se connecte à son récepteur, les cellules peuvent amortir l'activité de l'adénosine en l'avalant dans la cellule via le transporteur ORL. « Donc, l'objectif est de garder l'adénosine en dehors de la cellule plus longtemps pour traiter les blessures de reperfusion, " dit Liu.

Pour garder l'adénosine à l'extérieur de la cellule, les scientifiques ont recherché les composés qui bloquaient l'activité ORL et gardaient le plus d'adénosine à l'extérieur des cellules pour avoir son effet protecteur des tissus le plus longtemps possible. Un composé a atteint le sommet de leurs expériences, et ils l'ont nommé rapadocine.

Dans des études de laboratoire sur 25 souris, les scientifiques leur ont injecté de la rapadocine, enlevé un de leurs reins et clampé l'autre pendant 45 minutes; 24 heures plus tard, ils ont échantillonné leur sang pour les niveaux de créatinine et d'azote, qui sont des marqueurs de lésion de reperfusion.

Les animaux ayant reçu de la rapadocine avaient un tiers de créatinine en moins (0,4 milligramme par décilitre contre 0,6 milligramme par décilitre en moyenne) et moins de la moitié des niveaux d'azote (40 milligrammes par décilitre contre 90 milligrammes par décilitre en moyenne) que les souris témoins qui ont été donné un médicament pour annuler les effets de la rapadocine.