Accroître notre compréhension des processus cellulaires nécessite des informations sur les types de biomolécules impliquées, leurs emplacements, et leurs interactions. Cela nécessite que les molécules soient marquées sans affecter les processus physiologiques (bioorthogonalité). Cela fonctionne lorsque les marqueurs sont couplés très rapidement et de manière sélective à l'aide de petites molécules et de la « chimie du clic ». Dans la revue Angewandte Chemie , une équipe de chercheurs a maintenant introduit un nouveau type de réaction de clic qui convient également aux cellules et organismes vivants.

Par exemple, Le marquage des biomolécules permet la localisation et la caractérisation des tumeurs lorsqu'un anticorps qui se lie à des molécules spécifiques dans les cellules tumorales est injecté. Un colorant est alors également injecté. Les anticorps et le colorant sont tous deux équipés de petits groupes moléculaires qui n'ont pratiquement aucune influence sur les processus cellulaires. Lorsqu'ils rencontrent leur homologue, ils se lient immédiatement et spécifiquement l'un à l'autre sans réactions secondaires, aussi facilement que les deux parties cliquent ensemble. C'est de là que vient le terme chimie du clic. Le colorant ne reste attaché qu'aux cellules tumorales, les rendant détectables.

La réaction chimique click la plus connue est la réaction azoture-alcyne. Un groupe azoture réagit avec un groupe alcyne pour former un cycle à cinq chaînons. Cependant, cette réaction nécessite un catalyseur au cuivre toxique, le rendant impropre aux systèmes vivants. Une alternative est l'utilisation d'alcynes cycliques, dans lequel la triple liaison est tellement sollicitée que la réaction fonctionne sans catalyseur. Encore, le cycle peut être inadapté pour certaines applications.

Une équipe dirigée par Justin Kim au Dana-Farber Cancer Institute et à la Harvard Medical School a maintenant développé une réaction de clic alternative avec linéaire, alcynes terminaux, qui agit rapidement et sans catalyseur dans des conditions physiologiques complexes. Après une analyse précise des interactions électroniques dans les alcynes et des tests avec divers substituants, l'équipe a découvert que certains alcynes avec des halogènes des deux côtés de la triple liaison sont suffisamment réactifs. L'astuce consistait à équilibrer les différentes influences des substituants individuels afin que les alcynes soient suffisamment activés (activation push-pull) pour réagir sans catalyseur tout en restant à l'abri des attaques des composants cellulaires. Pour l'autre moitié de l'unité de clic, l'équipe a choisi d'utiliser N, N-dialkylhydroxylamines (composés organiques contenant à la fois de l'azote et de l'oxygène) au lieu des azotures classiques. Les produits de réaction résultants (énamine-N-oxydes) sont biocompatibles.

Ces nouvelles réactions de clic (éliminations rétro-Cope) sont très rapides. Les produits sont formés de manière régiosélective, et les composants sont suffisamment stables et peuvent être facilement introduits dans les biomolécules. Cela élargit le spectre des réactions de couplage bioorthogonal pour le marquage cellulaire dans les systèmes vivants.