Un projet de recherche commun basé à l'Université de Kumamoto, Le Japon a développé un nouveau méthode analytique hautement sensible qui peut détecter les agents antibactériens β-lactame dégradés utilisés dans le traitement des infections bactériennes. Avec cette méthode, les chercheurs ont découvert que les espèces de soufre réactives produites par les bactéries dégradent et inactivent les antibiotiques β-lactames.

Les bactéries sont différentes des cellules animales en ce que leur couche externe est recouverte d'une structure rigide appelée paroi cellulaire. Les agents antimicrobiens -lactames interfèrent avec les processus qui forment la paroi cellulaire. Il en résulte que les bactéries ne peuvent plus résister à leur propre pression interne, elles se rompent et meurent. Les agents antimicrobiens β-lactames sont très puissants car ils inhibent sélectivement la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne et ont peu d'effets secondaires sur les hôtes tels que les humains. Ces agents antimicrobiens ont une structure commune appelée anneau β-lactame qui est essentiel pour inhiber le développement de la paroi cellulaire. Si cet anneau est dégradé, l'effet antimicrobien disparaît.

Des études antérieures ont rapporté que le sulfure d'hydrogène (H2S), que produisent les bactéries lors du métabolisme du soufre, réduit leur sensibilité aux agents antimicrobiens conduisant à une résistance. Cependant, le mécanisme détaillé à l'origine de cela n'est pas encore compris. Des chercheurs de l'Université de Kumamoto ont précédemment montré que la molécule de persulfure de cystéine, une combinaison de H2S et de l'acide aminé cystéine, a un effet antioxydant extrêmement puissant qui ne se trouve pas dans le H2S ou la cystéine seuls.

Dans cette étude, les chercheurs ont examiné comment cette espèce de soufre réactive est impliquée dans l'acquisition de la résistance aux antibiotiques β-lactames. Ils ont découvert que les antibiotiques β-lactamines tels que la pénicilline G, ampicilline, et le méropénème (antibiotiques carbapénèmes) perdent rapidement leur activité bactéricide lorsqu'ils sont exposés au persulfure de cystéine mais pas au sulfure d'hydrogène. Une étude détaillée de la réaction entre les agents antimicrobiens -lactame et le persulfure de cystéine a révélé que le cycle β-lactame, indispensable à l'action bactéricide, se décompose et un atome de soufre est inséré dans une partie du cycle créant de l'acide carbothioïque. La production d'acide carbothioïque à partir d'un agent antimicrobien -lactame semble être un nouveau métabolite de dégradation.

Les chercheurs ont ainsi développé une méthode analytique très sensible pour détecter et quantifier l'acide carbothioïque par spectrométrie de masse, puis analysé la production d'acide carbothioïque à partir de bactéries qui ont été exposées à des antimicrobiens β-lactames. Ils ont découvert que les bactéries peuvent absorber les agents antimicrobiens et utiliser le persulfure de cystéine pour dégrader les agents en acide carbothioïque qui est ensuite rejeté. On pense qu'il s'agit d'un mécanisme d'inactivation et de dégradation précédemment non décrit des agents antimicrobiens β-lactame en acide carbothioïque par le persulfure de cystéine.

"Notre méthode analytique nouvellement développée permet de quantifier la quantité d'acide carbothioïque rejetée par les bactéries avec une grande sensibilité, " a déclaré le professeur Tomohiro Sawa, qui a dirigé l'étude. "Nous pensons qu'il sera possible de cribler des composés qui inhibent la synthèse bactérienne du persulfure de cystéine en utilisant l'acide carbothioïque comme biomarqueur. Un tel inhibiteur de la synthèse du persulfure de cystéine en combinaison avec des antibiotiques β-lactames devrait inhiber la dégradation des antibiotiques et aboutir à des traitements efficaces avec une concentration plus faible d'antibiotiques β-lactamines. Cela devrait également contribuer à réduire l'émergence de nouvelles bactéries résistantes.

Cette recherche a été mise en ligne dans ACS Biologie Chimique le 30 mars 2021.