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    Une nouvelle étude explique la haute résistance de Mycobacterium tuberculosis aux médicaments et à l'immunité

    Résumé graphique. Crédit: Chimie Bioorganique (2021). DOI :10.1016/j.bioorg.2021.104721

    Un consortium de chercheurs de Russie, Biélorussie, Japon, L'Allemagne et la France dirigées par un scientifique de Skoltech ont découvert la façon dont Mycobacterium tuberculosis survit dans des conditions de carence en fer en utilisant la rubrédoxine B, une protéine de la famille des rubrédoxines qui joue un rôle important dans l'adaptation aux conditions environnementales changeantes. La nouvelle étude fait partie d'un effort visant à étudier le rôle des enzymes de M. tuberculosis dans le développement d'une résistance au système immunitaire humain et aux médicaments. L'article a été publié dans la revue Chimie Bioorganique .

    Selon l'Organisation mondiale de la santé, chaque année, 10 millions de personnes contractent la tuberculose et environ 1,5 million en meurent, ce qui en fait le premier tueur infectieux au monde. La bactérie qui cause la tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, est connu pour sa capacité à survivre dans les macrophages, cellules du système immunitaire qui détruisent les bactéries nocives. La propagation continue de la résistance aux médicaments de M. tuberculosis aux traitements largement utilisés au cours des dernières décennies est devenue un problème clinique important. À cet égard, l'identification de nouvelles cibles médicamenteuses moléculaires et le décryptage des mécanismes moléculaires de la résistance aux médicaments sont d'une importance cruciale.

    Natallia Strushkevitch, Professeur assistant au Skoltech Center for Computational and Data-Intensive Science and Engineering (CDISE), et ses collègues ont étudié la structure cristalline et la fonction de la rubrédoxine B (RubB), une métalloprotéine qui assure le bon fonctionnement des protéines du cytochrome P450 (CYP) essentielles à la survie et à la pathogénicité des bactéries. L'équipe émet l'hypothèse que M. tuberculosis est passé à un RubB plus efficace en fer pour survivre à la privation de fer lorsque des granulomes se forment (il s'agit en grande partie de tentatives infructueuses de défense contre la tuberculose par le système immunitaire).

    "Au cours de la co-évolution à long terme avec les mammifères, M. tuberculosis a développé une variété de stratégies pour renverser ou échapper à la réponse immunitaire innée de l'hôte, de la reconnaissance des défenses bactériennes et phagosomiques au sein des macrophages infectés, aux réponses immunitaires adaptatives des cellules présentatrices d'antigènes.

    "L'assimilation du fer, le stockage et l'utilisation sont essentiels pour la pathogenèse de M. tuberculosis et participent également à l'émergence de souches multirésistantes et très résistantes aux médicaments. L'hème est la source de fer préférée pour M. tuberculosis et sert de cofacteur pour diverses enzymes métaboliques. Sur la base de notre constatation, nous avons lié la rubrédoxine B aux monooxygénases hémiques importantes pour le métabolisme des oxystérols immunitaires de l'hôte et des médicaments antituberculeux. Nos résultats indiquent que M. tuberculosis possède son propre système de transformation des xénobiotiques ressemblant au système de métabolisation des médicaments humains, " explique Natallia Strushkevich.

    Selon Natallia :De nouvelles cibles pour les efforts de conception de médicaments sont très demandées et les enzymes du cytochrome P450 sont apparues comme de nouvelles cibles pour le développement d'agents thérapeutiques contre la tuberculose. Les approches classiques pour bloquer ces enzymes ne sont pas simples. Trouver le partenaire redox alternatif, comme RubB, permet une meilleure compréhension de leur fonction dans différents microenvironnements hôtes. Ces connaissances pourraient être exploitées pour identifier de nouvelles façons de bloquer leur fonction chez M. tuberculosis.

    Des recherches antérieures du consortium ont montré que l'un des CYP activés par RubB peut agir contre SQ109, un candidat médicament prometteur contre la tuberculose multirésistante. Une autre étude s'est concentrée sur la façon dont Mycobacterium tuberculosis se protège en interceptant les molécules de signalisation immunitaire humaines, un obstacle qui limite la découverte de médicaments.


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