Lorsque le corps détecte une menace, que ce soit un envahisseur viral ou une plaque de la maladie d'Alzheimer, les protéines gardiennes à la surface des cellules se mettent en marche.

Les protéines, appelés gasdermines, déclencher une cascade de réponses qui induisent la mort cellulaire et recrutent des cellules immunitaires sur le site du danger perçu.

Cette réponse inflammatoire joue un rôle essentiel dans la santé et la survie, mais, a mal tourné, il peut également causer des dommages - de l'inflammation chronique qui contribue aux maladies cardiovasculaires et au diabète à la maladie potentiellement mortelle connue sous le nom de septicémie, une réaction d'emballement à l'infection.

Il a été difficile de freiner ces réponses immunitaires détraquées, en partie parce que les chercheurs ne comprennent pas encore les structures et les fonctions de toutes les protéines clés impliquées, y compris les gasdermines.

"Des centaines d'essais cliniques pour le sepsis ont échoué, " a souligné Hao Wu, le professeur Asa et Patricia Springer de biologie structurale à la Harvard Medical School et au Boston Children's Hospital. "Les gasdermines fournissent un autre point clé dans le processus de la maladie où les chercheurs peuvent essayer d'intervenir."

Maintenant, Wu et ses collègues ont capturé les premières images d'un gasdermine jusqu'au niveau atomique, fournissant un aperçu de l'apparence exacte de ces protéines et de la façon dont elles font leur travail.

Rapport le 26 avril dans La nature , les chercheurs ont découvert que la partie la plus importante d'une gasdermine se compose de 26 à 28 pièces identiques en forme de virgule reliées entre elles en un anneau.

L'équipe a également révélé comment les pièces passent d'une configuration dormante à la forme d'un anneau lorsque la gasdermine est mise en action.

Les résultats promettent d'aider les chercheurs à concevoir des médicaments qui agissent sur les gasdermines, une opportunité précieuse puisque les protéines sont impliquées dans "presque toutes les maladies de votre corps liées à l'inflammation, " dit Wu, chercheur principal de l'étude.

En outre, du point de vue des sciences fondamentales, "c'est juste cool de savoir comment la structure de la gasdermine change, " dit Wu.

Il existe six types connus de gasdermines trouvés dans diverses combinaisons parmi les organismes vertébrés. Wu et ses collègues ont étudié la gasdermine D de cellules humaines et la gasdermine A de souris. Ils pensent que leurs découvertes s'appliqueront à d'autres membres de la famille des gasdermines chez l'homme, bien que d'autres études devront le confirmer.

L'équipe a utilisé la cryomicroscopie électronique, ou cryo-EM, pour prendre des photos haute résolution des gasdermines.

Spécifiquement, ils ont regardé le pore de la gasdermine. C'est la structure critique que les gasdermines assemblent pour "percer un trou dans la membrane cellulaire, " ouvrant un passage pour les produits chimiques immunitaires appelés cytokines pour sortir de la cellule et sonner l'alarme, dit Jianbin Ruan, chercheur au laboratoire Wu et premier auteur de l'étude.

Le pore déstabilise également la membrane, cajoler la cellule à s'autodétruire pour se protéger contre une contamination supplémentaire.

Wu et son équipe ont découvert que les pores de la gasdermine présentaient une belle symétrie. La plupart avaient 27 unités répétitives, même si certains en contenaient 26 ou 28 pour des raisons encore inconnues.

Les chercheurs ont été surpris par la taille des pores. "Ils sont énormes, " a déclaré Wu - bien que "énorme" soit un terme relatif à l'échelle cellulaire; l'anneau mesure environ 30 nanomètres de large et le trou qu'il ouvre est d'environ 20 nanomètres de large. Cela laisse beaucoup de place aux cytokines, généralement 4 nanomètres de large, Pour passer à travers.

La capture d'images du pore à différentes étapes a appris aux chercheurs comment il se transforme en son état actif. Ils ont découvert que les unités répétitives s'étendent d'une configuration plus compacte à leurs formes finales en virgule lorsqu'elles se lient à la membrane cellulaire et se préparent à ouvrir le portail.

Les agents pathogènes tels que les bactéries et les virus sont connus pour déclencher la formation de pores. Ainsi sont les substances fabriquées par le corps, comme les plaques cardiovasculaires ou de la maladie d'Alzheimer ou les cristaux d'acide urique qui provoquent des épisodes douloureux de goutte.

En outre, les cellules cancéreuses peuvent soit déclencher l'action des gasdermines, soit arrêter leur fonction de destruction, dit Shiyu Xia, un doctorat étudiant au laboratoire Wu et co-auteur de l'étude.

Bien que les cytokines libérées par les pores de la gasdermine recrutent des cellules immunitaires indispensables pour lutter contre les infections, ils peuvent également inciter à une réaction excessive ou à une "tempête de cytokines" qui cause des dommages massifs. Wu et ses collègues espèrent que les connaissances qu'ils ont acquises fourniront de nouvelles voies pour essayer de prévenir ces complications parfois mortelles.