Les chercheurs ont identifié un mécanisme critique qui permet aux bactéries mortelles d'acquérir une résistance aux antibiotiques.

Les résultats offrent une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans la recherche de nouveaux antibiotiques efficaces alors que nous sommes confrontés à la menace croissante de la résistance aux antimicrobiens (RAM) et des infections causées par des agents pathogènes bactériens.

L'étude a porté sur les antibiotiques quinolones qui sont utilisés pour traiter une gamme d'infections bactériennes, y compris la tuberculose (tuberculose). Les quinolones agissent en inhibant les enzymes bactériennes, la gyrase et la topoisomérase IV, empêchant ainsi la réplication de l'ADN et la synthèse d'ARN essentielles à la croissance.

Ce sont des agents antimicrobiens très efficaces largement utilisés dans la médecine actuelle, cependant, la résistance bactérienne à eux et à d'autres traitements est un problème sérieux.

Des études antérieures avaient identifié un mécanisme de résistance causé par la production de protéines à répétition pentapeptidique (PRP), une famille de molécules qui agissent également comme inhibiteurs de l'ADN gyrase.

Un de ceux-là, appelé MfpA, confère une résistance aux quinolones à Mycobacterium tuberculosis, l'agent causal de la tuberculose.

Dans cette étude, les chercheurs du John Innes Center du groupe du professeur Tony Maxwell ont entrepris de découvrir comment les PRP tels que le MfpA, travailler au niveau moléculaire.

Ils ont purifié le MfpA de Mycobacterium smegmatis, un proche parent de M. tuberculosis, et a montré qu'il peut inhiber la réaction de superenroulement de l'ADN gyrase, la cible des quinolones dans la tuberculose provoquant des mycobactéries.

D'autres investigations ont montré que MfpA peut prévenir l'empoisonnement de la gyrase par les quinolones, protégeant ainsi la cellule hôte bactérienne de l'antibiotique.

En utilisant la cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont montré que MfpA se lie au domaine ATPase de la gyrase, et que cela explique sa capacité à la fois à inhiber la réaction de superenroulement et à prévenir l'empoisonnement aux quinolones.

"Nous ne nous attendions pas à ce que le mécanisme exact de MfpA soit la prévention de la liaison de l'ADN au domaine gyrase ATPase ; c'est un mode d'action unique, " a déclaré le professeur Tony Maxwell, auteur correspondant de l'étude.

"Nous pensons que cette compréhension aidera à générer de nouvelles idées pour le développement d'antibiotiques parmi les universitaires et les chercheurs de l'industrie pharmaceutique, " il ajouta.

D'autres travaux d'enquête impliqueront une modélisation moléculaire basée sur la structure MfpA-gyrase pour concevoir de petites molécules qui pourraient imiter cette interaction et offrir plus d'informations sur son fonctionnement.

L'étude "Pentapeptide-repeat protein, MFPA, interagit avec l'ADN gyrase mycobactérien en tant qu'imitation du segment T de l'ADN" apparaît dans PNAS .