Alors que la communauté scientifique poursuit ses recherches sur le nouveau coronavirus, les experts développent de nouveaux médicaments et réutilisent ceux qui existent déjà dans l'espoir d'identifier des candidats prometteurs pour le traitement des symptômes du COVID-19.

Les scientifiques peuvent analyser la dynamique moléculaire des molécules médicamenteuses pour mieux comprendre leurs interactions avec les protéines cibles dans les cellules humaines et leur potentiel pour le traitement de certaines maladies. De nombreuses études examinent les molécules médicamenteuses sous leur forme sèche, forme de poudre, mais on en sait moins sur le comportement de ces molécules dans un environnement hydraté, qui est caractéristique des cellules humaines.

À l'aide d'expériences neutroniques et de simulations informatiques, une équipe de chercheurs du laboratoire national d'Oak Ridge (ORNL) du ministère de l'Énergie (DOE) a étudié le comportement de certains de ces médicaments à l'échelle moléculaire lorsqu'ils sont exposés à l'eau. Les scientifiques ont mené cette recherche à l'aide d'instruments de diffusion de neutrons à la source de neutrons de spallation (SNS) de l'ORNL.

Ils ont découvert que certaines parties des molécules pouvaient se déplacer plus facilement une fois hydratées. Ce facteur pourrait influencer l'efficacité avec laquelle un médicament prend des formes associées à différentes fonctions biologiques, telles que la liaison à une protéine cible et l'inhibition de l'activité virale. Les résultats de ce projet, maintenant publié dans ACS Oméga et le Journal des lettres de chimie physique , pourrait aider les experts à comprendre les mécanismes par lesquels les molécules médicamenteuses ont le potentiel d'atténuer l'impact d'une infection virale.

« Le corps humain est composé d'environ 60 % d'eau. Lorsque des médicaments sont dans notre corps et interagissent avec les molécules d'eau, ils ne vont pas bouger de la même manière que lorsqu'ils sont dans un état cristallin, " dit Matthew Stone, un scientifique de l'instrument ORNL impliqué dans l'étude. "Avoir une compréhension fondamentale de la façon dont les médicaments pourraient agir dans le corps humain pourrait aider les scientifiques à déterminer quelles molécules sont efficaces contre le virus."

L'étude a analysé trois molécules :le remdesivir, un médicament antiviral développé pour traiter la maladie à virus Ebola; dexaméthasone, un stéroïde couramment utilisé pour les affections auto-immunes et inflammatoires ; et l'hydroxychloroquine, un médicament immunosuppresseur créé pour prévenir et traiter le paludisme. Les premiers travaux de l'équipe se sont concentrés sur l'hydroxychloroquine, lorsqu'il faisait l'objet d'une enquête en tant que traitement COVID-19, mais comme de nouveaux candidats ont été identifiés par la communauté médicale, le projet est passé à l'étude du remdesivir et de la dexaméthasone.

L'équipe a spécifiquement examiné les groupes méthyle des molécules médicamenteuses, qui sont des groupes fonctionnels constitués d'un atome de carbone central et de trois atomes d'hydrogène ramifiés. Les groupes méthyle sont souvent inclus dans les molécules médicamenteuses car ils peuvent améliorer considérablement la puissance du médicament, un phénomène connu sous le nom d'effet méthyle magique. Certains scientifiques pensent que cette amélioration se produit parce que les groupes méthyle peuvent avoir un impact sur la façon dont les médicaments se lient aux protéines cibles, se dissoudre dans les liquides, et sont décomposés par des enzymes.

En utilisant la BASE, VISION, SÉQUOIA, et les spectromètres CNCS au SNS, les chercheurs ont mesuré la dynamique du groupe méthyle dans des échantillons de médicaments secs et diversement hydratés. Chaque instrument offre une vue unique sur la façon dont les molécules vibrent ou changent de forme et sur la quantité d'énergie requise par ces mouvements. La combinaison de ces différents ensembles de données a permis à l'équipe de dresser un tableau complet du comportement de ces molécules médicamenteuses.

"En utilisant la spectroscopie, nous pouvons examiner comment les atomes se déplacent dans un matériau. Avec cette technique, nous essayons d'aider à construire une bibliothèque sur le fonctionnement de ces molécules médicamenteuses à l'échelle atomique, " a déclaré Timmy Ramirez-Cuesta, scientifique de l'instrument ORNL et co-auteur de l'étude.

Les neutrons sont particulièrement adaptés à cette recherche car ils interagissent fortement avec des éléments légers comme l'hydrogène, qui sont abondants dans les molécules médicamenteuses, et leurs niveaux d'énergie peuvent être similaires aux énergies des atomes en mouvement. La similitude permet aux neutrons de détecter l'énergie associée aux vibrations et rotations atomiques subtiles avec un haut degré de précision. "Le SNS est extrêmement utile car les instruments de l'installation ont des spécialisations uniques qui couvrent différentes gammes d'énergie, " dit Pierre.

Les chercheurs se sont ensuite appuyés sur la modélisation informatique pour lier certains mouvements moléculaires à des pics d'énergie spécifiques dans leurs données, comme identifier différents instruments de musique lors de l'écoute d'une chanson.

"Quand vous mesurez les niveaux d'énergie des mouvements moléculaires, au début, vous ne savez pas exactement quels mouvements spécifiques provoquent des pics d'énergie. Cependant, nous pouvons simuler des mouvements moléculaires dans un modèle et calculer l'énergie nécessaire pour que certains mouvements se produisent, " a déclaré Yongqiang Cheng, un scientifique instrumentiste de l'ORNL impliqué dans cette recherche. "En alignant les pics d'énergie simulés avec les pics d'énergie mesurés, vous pouvez mieux comprendre comment une molécule se déplace."

Les résultats ont montré que l'exposition des médicaments à l'eau rend les molécules plus désordonnées, semblable à la façon dont un morceau de sucre commence à se dissoudre lorsqu'il est mouillé. Les chercheurs ont découvert que, lorsque les molécules du médicament sont devenues plus désordonnées en raison de l'hydratation, les groupes méthyle nécessitaient considérablement moins d'énergie pour tourner.

« L'introduction des échantillons de drogue dans l'eau a souvent provoqué un désordre accru du matériau dans notre étude, et dans cet état de désordre, les groupes méthyle pourraient se déplacer plus facilement entre les configurations, " a déclaré Alexander Kolesnikov, scientifique spécialisé dans les instruments de l'ORNL et co-auteur de l'étude.

Les résultats suggèrent que l'analyse des candidats-médicaments dans un état désordonné induit par l'hydratation pourrait offrir un meilleur aperçu de la dynamique des molécules médicamenteuses dans le corps humain.

"De nombreux scientifiques étudient la structure cristalline de différents médicaments pour mieux comprendre leur fonctionnement, mais nous avons trouvé, en réalité, ces molécules peuvent se comporter assez différemment, " dit Eugène Mamontov, un scientifique de l'instrument ORNL et auteur correspondant des études publiées.

Bien sûr, le groupe méthyle n'est qu'une partie de ces molécules médicamenteuses, et davantage de recherches sont nécessaires pour mieux comprendre comment ces médicaments pourraient agir dans les cellules humaines. En outre, pour mieux comprendre la puissance de ces médicaments, les scientifiques doivent également étudier comment leurs mouvements moléculaires changent lorsqu'ils interagissent avec des protéines cibles.

Les prochaines étapes de l'équipe de recherche comprennent l'examen d'autres candidats thérapeutiques qui ont montré un potentiel en tant que traitements COVID-19.

"C'est un projet en constante évolution, mais notre objectif global est d'utiliser la solide expertise en spectroscopie de l'ORNL pour aider les scientifiques à en savoir plus sur ces molécules médicamenteuses et à faire un pas de plus vers la recherche de solutions efficaces pour traiter cette maladie, ", a déclaré Cheng.