La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson sont deux exemples de maladies amyloïdes, où les protéines défectueuses s'accumulent pour former des fibrilles et des agrégats plus gros appelés plaques amyloïdes. Dans la revue Chimie biophysique chercheurs de l'Université de Leeds, ROYAUME-UNI, passer en revue les progrès des méthodes d'étude des intermédiaires cruciaux mais éphémères dans la formation de ces fibrilles.

Les plaques amyloïdes s'accumulent dans l'espace extérieur et entre les cellules cérébrales dans les maladies dégénératives du cerveau. Des preuves récentes suggèrent que les plaques peuvent également se produire à l'intérieur des cellules. Bien que mieux connu pour son lien avec les maladies dégénératives du cerveau, l'amyloïde est également impliquée dans les maladies d'autres organes, y compris les dommages au pancréas dans le diabète de type 2 et aux articulations dans l'amylose liée à la dialyse.

De puissants précurseurs

On pense que les formes dommageables d'amyloïde proviennent de protéines normales qui se replient de manière à leur permettre de s'agréger dans les fibrilles et les plaques persistantes. Les fibrilles s'assemblent à partir de petits amas de protéines appelés oligomères, mais ceux-ci n'existent que brièvement avant de s'agréger davantage, les rendant difficiles à étudier.

"Ces intermédiaires oligomères éphémères sont considérés comme des contributeurs clés à l'apparition de la maladie amyloïde, " déclare Sheena Radford du Centre Astbury de biologie moléculaire structurelle de l'Université de Leeds, un auteur correspondant de la revue. Les chercheurs sont donc désireux de trouver des moyens d'étudier les oligomères.

La revue a été écrite pour un numéro spécial de Biophysical Chemistry célébrant la vie du professeur Sir Christopher Dobson, un pionnier majeur dans le domaine de l'amyloïde décédé en 2019. "Chris était mon mentor post-doctoral, " dit Radford, « donc moi-même et mes co-auteurs étions ravis de pouvoir contribuer à ce numéro spécial. »

Méthodes et idées émergentes

Un défi dans la compréhension des oligomères est de les identifier au sein de mélanges moléculaires complexes. Les auteurs passent en revue plusieurs méthodes principales. Par exemple, la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire détecte les molécules à l'aide des signaux d'ondes radio qu'elles peuvent absorber lorsqu'elles sont placées dans un champ magnétique puissant. La spectroscopie de fluorescence révèle des colorants fluorescents qui peuvent être sélectivement attachés à des molécules d'intérêt individuelles. D'autres procédures hautement spécialisées peuvent détecter de la même manière la présence de molécules uniques.

Dans une deuxième stratégie majeure, une variété d'interventions chimiques et biologiques peut être utilisée pour encourager la formation d'oligomères spécifiques en quantités inhabituellement importantes, permettant la purification des échantillons pour une étude détaillée. Les méthodes mentionnées ici sont des exemples clés du large éventail de techniques qui ouvrent de plus en plus le monde des oligomères formant de l'amyloïde à l'examen des chercheurs.

L'article de synthèse se concentre en grande partie sur les méthodes pour entreprendre cet examen, plutôt que les résultats qu'ils révèlent. En général, cependant, les auteurs soulignent que des informations importantes sur les structures précises et les fonctions biologiques et les effets toxiques des oligomères sont en train d'émerger. "Nous espérons que les techniques que nous examinons amélioreront la compréhension de base de l'agrégation des protéines pour ouvrir la voie à des thérapies mieux conçues pour la maladie amyloïde, " dit Andrew Wilson, le deuxième auteur correspondant, mettant l'accent sur l'objectif clinique ultime.

Radford souligne que si la maladie amyloïde la plus répandue, Alzheimer, a été classé pour la première fois il y a plus d'un siècle, les techniques pour étudier l'amyloïde dans les détails atomiques n'ont émergé qu'au cours des cinq dernières années environ. On peut s'attendre à ce que l'effort de recherche relativement jeune exploitant les techniques examinées dans cet article fournisse bientôt de nombreuses autres informations clés.