Alors que vous sombrez dans l'inconscience avant une chirurgie, les anesthésiques généraux qui circulent dans votre sang vous endort en se liant principalement à une protéine du cerveau appelée acide γ-aminobutyrique de type A (GABA UNE ) récepteur. Maintenant, des scientifiques de l'UT Southwestern ont montré exactement comment les anesthésiques se fixent au GABA UNE récepteur et modifier sa structure tridimensionnelle, et comment le cerveau peut faire la différence entre les anesthésiques et les médicaments psychoactifs appelés benzodiazépines, qui se lient également au GABA UNE récepteur. Les résultats ont été publiés en ligne aujourd'hui dans la revue La nature .

"Les anesthésiques restent l'un des plus importants sur le plan clinique, encore mystérieux, classes de médicaments, " dit le responsable de l'étude Ryan Hibbs, Doctorat., professeur agrégé de neurosciences et de biophysique à l'UTSW et auteur principal du nouvel article. "Nous sommes entrés dans cette étude motivés par la curiosité sur le fonctionnement de l'anesthésie générale - et maintenant nous sommes un grand pas en avant pour répondre à cette question."

Anesthésie générale, qui peut être inhalé ou administré par voie intraveineuse, mettre les gens dans un état de sommeil, état immobilisé. Bien que les anesthésiques intraveineux soient utilisés depuis les années 1930, ce n'est qu'au tournant du 21e siècle que les chercheurs ont découvert que les médicaments agissent sur le GABA UNE récepteur dans le cerveau.

Le GABA UNE le récepteur est un canal ionique; quand c'est dans une conformation ouverte, il laisse passer les ions chlorure. Ce mouvement d'ions diminue la signalisation des cellules du cerveau, activité cérébrale apaisante. Donc stimulant le GABA UNE récepteur—comme anesthésiques, benzodiazépines, de l'alcool, anti-grippage, et certains somnifères le font tous — apaise le cerveau de diverses manières.

En 2018, Le groupe de laboratoire de Hibbs a détaillé la toute première structure atomique du GABA UNE récepteur. Dans la nouvelle étude, Hibbs et ses collègues ont à nouveau examiné la structure du récepteur dans un environnement imitant plus étroitement la cellule, et cette fois alors qu'il était lié par l'un des trois anesthésiques différents :le phénobarbital, étomidate, et le propofol, ainsi que le médicament benzodiazépine diazépam, ou Valium, qui est utilisé pour traiter les troubles anxieux, et le médicament flumazénil, qui peut traiter les surdoses de benzodiazépines.

"Ce que nous avons découvert, c'est que le GABA UNE récepteur est particulièrement sensible à son environnement, " dit Jeong Joo Kim, Doctorat., un chercheur postdoctoral UTSW et premier auteur de l'étude. "Il a la capacité de changer de conformation de différentes manières en fonction de la liaison de nombreux médicaments différents."

L'équipe a découvert que les anesthésiques généraux et le diazépam pouvaient se lier à plusieurs endroits sur le GABA UNE molécule. Un site, surnommé le "site benzo" dans des recherches antérieures, était unique au diazépam. Mais un autre site chevauchait entre les deux types de médicaments. Lorsque le diazépam était présent à des doses suffisamment élevées, il se liait à ce site qui était le plus souvent utilisé par les anesthésiques. Cette observation pourrait expliquer pourquoi des doses élevées de benzodiazépines comme le diazépam peuvent avoir des effets de type anesthésique. Les chercheurs ont également trouvé des différences entre les anesthésiques généraux; phénobarbital, par exemple, lié à une place sur GABA UNE que ni étomidate ni propofol ne soient attachés, et semblait être moins pointilleux sur l'endroit où il se dirigeait.

Les nuances entre comment et où chaque médicament se lie au GABA UNE Le récepteur soulève la possibilité de concevoir de nouveaux médicaments qui pourraient être plus sélectifs pour certains effets sur le cerveau ou avoir moins d'effets secondaires.

"Le fait qu'il y ait des différences dans les sites de liaison nous donne un peu d'espoir que nous puissions créer des molécules plus spécifiques qui se lient à un seul site sur le GABA UNE récepteur, " dit Hibbs, une boursière Effie Marie Cain en recherche médicale. « C'est maintenant un point de départ pour la découverte d'améliorations, anesthésiques plus sélectifs."

En plus des observations sur exactement quelle partie du GABA UNE récepteur auquel les médicaments liés, les chercheurs ont également étudié comment la conformation du reste du GABA UNE molécule était différente en réponse à chaque médicament. Les anesthésiques, ils ont trouvé, stabilisé une version du GABA UNE récepteur qui s'est ouvert - pour laisser passer les ions - beaucoup plus facilement que d'habitude. Cela conduit à l'apaisement dramatique du cerveau requis pour l'anesthésie générale. Le diazépam stabilise une structure réceptrice intermédiaire :le canal s'ouvre plus facilement que la normale, mais n'était pas aussi ouvert qu'avec les anesthésiques. Une telle structure intermédiaire permet probablement à certains des avantages des benzodiazépines à faible dose de traiter l'anxiété, épilepsie, et l'insomnie sans provoquer d'inconscience.

Hibbs et son laboratoire prévoient de mener des études structurelles similaires pour d'autres médicaments connus pour se lier au GABA UNE , y compris Ambien (zolpidem) et une classe de neurostéroïdes utilisés pour traiter l'épilepsie.

"Ce n'est qu'une fondation, " dit-il. " En continuant à étudier d'autres classes de médicaments qui interagissent avec ce récepteur, nous pouvons obtenir un plan tridimensionnel encore plus complet du GABA UNE récepteur et sa pharmacologie. » Cette perspicacité, il ajoute, peut aider à faire la lumière non seulement sur la façon dont nous pouvons modifier l'activité du GABA UNE récepteur pour les gains médicaux, mais explorez la nature même de la conscience humaine.