Les chimistes de Leyde ont proposé un nouveau modèle de réactions enzymatiques dans lequel la flexibilité du substrat est beaucoup plus importante qu'on ne le pensait auparavant. Leurs résultats changent de paradigme et pourraient avoir des implications majeures pour la recherche sur les médicaments et l'ingénierie enzymatique. Parution dans Angewandte Chemie .

Le nouveau modèle, appelé ajustement induit par le substrat, pourrait former un nouveau paradigme en enzymologie, le domaine qui étudie les enzymes et leurs réactions. Pour comprendre cela, considérer les premiers jours de ce domaine. A la fin du 19e siècle, les enzymes et les substances avec lesquelles elles réagissent, appelées substrats, étaient considérées comme un verrou et une clé qui s'emboîtaient parfaitement l'une dans l'autre. Plus tard, une preuve est apparue qui a indiqué que les enzymes sont flexibles et changent de forme afin de mieux s'adapter aux substrats, également appelé modèle d'ajustement induit. L'auteur principal Fredj Ben Bdira et ses collègues soutiennent maintenant que la flexibilité des substrats a longtemps été négligée et est essentielle pour certaines enzymes, d'où leur nouveau modèle.

Une enzyme suspecte

En étudiant l'enzyme xylanase, il est venu à l'esprit de Ben Bdira que cette enzyme ne change pas vraiment de conformation, même lorsqu'il est exposé à des substrats différents. Cette observation ne correspond pas au modèle d'ajustement induit susmentionné, qui indique que l'enzyme change de conformation pour mieux s'adapter au substrat. Ben Bdira :« Nous avons remarqué cela à l'état cristallin, qui est généralement plus rigide. Nous avons donc voulu savoir :est-ce que cela se produit aussi en solution, quand les enzymes sont plus flexibles ? Pour étudier cela, nous avons développé une nouvelle sonde, une petite molécule que nous pouvons attacher à la surface de l'enzyme. » Cela a permis aux chercheurs de surveiller les changements dans l'enzyme en solution, à chaque étape de la réaction catalytique. "Nous avons été très surpris de voir que l'enzyme n'a quasiment pas changé de conformation, semblable à ce qui se passe à l'état cristallin."

Preuve

Une autre chose que les chercheurs ont observée était une amélioration de la dynamique à l'échelle de la milliseconde de l'enzyme. Ben Bdira :« Cette amélioration est souvent attribuée au changement de l'enzyme et à l'optimisation de sa conformation. car nous avons déjà montré que la xylanase restait rigide durant les différentes étapes du cycle catalytique, cela devait être dû à la liaison du substrat dans différents registres et orientations au sein de la fente de liaison de l'enzyme. Cette étape est suivie d'une lente déformation du substrat pour permettre la réaction de l'enzyme. Et c'est totalement nouveau dans ce domaine."

Améliorer le développement de médicaments

L'étude accentue l'importance d'étudier non seulement la dynamique des enzymes mais aussi des substrats pour obtenir une image complète des réactions catalysées par des enzymes. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, les résultats pourraient avoir des conséquences majeures sur la conception de médicaments. "À ce moment là, les découvreurs de médicaments ne prennent pas vraiment en compte l'importance de la flexibilité du substrat, " dit Ben Bdira. " Notre découverte pourrait ouvrir la voie au développement de médicaments plus puissants. " Le domaine de l'ingénierie des protéines pourrait également bénéficier de cette nouvelle idée en considérant la flexibilité des substrats pour créer des catalyseurs plus efficaces.

Xylanase

Dans cette étude, Ben Bdira a examiné la xylanase, un type de bêta-glycosidase qui décompose le xylane. « Le xylane est une chaîne de molécules de sucre que l'on peut trouver dans les parois cellulaires végétales. C'est le principal composant du bois et le deuxième matériau de biomasse renouvelable le plus abondant. L'enzyme est utilisée dans l'industrie alimentaire et dans le blanchiment de la pâte à papier. Plus tôt, pendant son doctorat. recherche, le chimiste a également étudié la xylanase, ainsi que d'autres bêta-glycosidases. Il a finalement trouvé des moyens de modifier ces enzymes pour des applications biotechnologiques spécifiques et d'améliorer le traitement des patients atteints de maladies métaboliques telles que la maladie de Gaucher.