Un complexe de trois protéines protège l'hexakétide hautement réactif lorsqu'il est étendu à l'octakétide. En coopération avec d'autres protéines, des substances naturelles importantes sont produites à partir de l'octacétide résultant. Crédit :Maximilian Schmalhofer et Prof. Dr. Michael Groll/TUM
Les agents actifs de nombreux médicaments sont des produits naturels, ainsi appelé parce que souvent, seuls les micro-organismes sont capables de produire les structures complexes. Semblable à la chaîne de production dans une usine, de grands complexes enzymatiques rassemblent ces molécules d'agents actifs. Une équipe de l'Université technique de Munich (TUM) et de l'Université Goethe de Francfort a maintenant réussi à étudier les mécanismes de base de l'une de ces usines moléculaires.
De nombreux médicaments importants tels que les antibiotiques ou les agents actifs contre le cancer sont des produits naturels qui sont construits par des micro-organismes, par exemple des bactéries ou des champignons. Dans le laboratoire, ces produits naturels peuvent souvent ne pas être produits du tout ou seulement avec beaucoup d'efforts. Le point de départ d'un grand nombre de ces composés sont les polycétides, qui sont des chaînes carbonées où chaque deuxième atome a une double liaison à un atome d'oxygène.
Dans une cellule microbienne comme dans la bactérie Photorhabdus luminescens, ils sont produits à l'aide de polykétide synthases (PKS). Afin de constituer étape par étape les molécules souhaitées, dans le premier étage des systèmes PKS de type II, quatre protéines travaillent ensemble pour changer « d'équipes ».
Dans une seconde étape, ils sont ensuite modifiés en produit naturel souhaité par d'autres enzymes. Des exemples de produits naturels bactériens qui sont produits de cette façon sont, entre autres, les antibiotiques tétracyclines utilisés en clinique ou la doxorubicine, un médicament anticancéreux.
Coopération interdisciplinaire
Alors que les étapes modifiées de la deuxième étape sont bien étudiées pour de nombreux agents actifs, il n'y a eu jusqu'à présent pratiquement aucune idée du fonctionnement général du premier étage de ces usines moléculaires où le produit intermédiaire polykétide hautement réactif est lié au complexe enzymatique et protégé de sorte qu'il ne puisse pas réagir spontanément.
Cet écart est désormais comblé par les résultats de la coopération entre les groupes de travail de Michael Groll, professeur de biochimie à l'Université technique de Munich, et Helge Bode, professeur de biotechnologie moléculaire à l'Université Goethe de Francfort, qui sont publiés dans la revue scientifique renommée Chimie de la nature .
Lors de la fabrication de produits naturels, les enzymes individuelles du système PKS de type II interagissent comme les chaînes de montage d'une usine. Crédit :Prof. Dr. Helge Bode/Goethe-Universitaet Frankfurt
Les résultats inspirent de nouvelles synthèses d'agents actifs
« Dans le cadre de ce travail, nous avons pu pour la première fois analyser des complexes des différentes protéines partenaires de la polykétide synthase de type II à l'aide de l'analyse de structure aux rayons X et maintenant comprendre en détail le cycle catalytique complet, ", explique Michael Groll.
« Sur la base de ces constatations, il sera possible à l'avenir de manipuler les processus biochimiques centraux de manière ciblée et ainsi de modifier les structures de base au lieu de se limiter aux enzymes de décoration, " ajoute Helge Bode.
Bien qu'il y ait un long chemin à parcourir pour développer des antibiotiques améliorés et d'autres médicaments, les deux groupes sont optimistes quant au fait que maintenant aussi la structure et le mécanisme des parties manquantes de l'usine moléculaire peuvent être expliqués. « Nous avons déjà des données prometteuses sur les autres complexes protéiques, " dit Maximilian Schmalhofer, qui a participé à l'étude en tant que doctorant à Munich.
