L'enzyme dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), un composant essentiel pour la biosynthèse de novo des pyrimidines ribonucléotides, a réapparu ces dernières années comme cible pour le développement de petites molécules à activité anticancéreuse et antivirale.

En 2018, Le laboratoire de Sonia Laín a publié une étude complète sur la découverte d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de la DHODH appelés composés HZ (Ladds et al., 2018, Communications Nature). En collaboration avec le Chemical Biology Consortium Sweden et la Drug Discovery and Development Platform de SciLifeLab, le groupe vient de publier un article sur l'optimisation des composés HZ dans le Journal de chimie médicinale .

Les nouveaux analogues du HZ ont été conçus et synthétisés sur la base d'une étude des points faibles métaboliques. Bon nombre des nouveaux composés ont montré une activité améliorée dans le dosage enzymatique et sur la croissance/viabilité cellulaire d'une lignée cellulaire de mélanome et étaient efficaces à de faibles concentrations nanomolaires. Par ailleurs, les composés actifs ont été capables d'activer la fonction de facteur de transcription du suppresseur de tumeur p53 dans une lignée cellulaire cancéreuse et ont eu des effets légers sur les cellules fibroblastiques normales humaines. La spécificité des composés vis-à-vis de la voie de biosynthèse de novo de la pyrimidine dans les cellules a été démontrée par des expériences de contrôle standard pour ce type d'inhibiteurs qui consistent à supplémenter le milieu de culture cellulaire avec un excès d'uridine afin de booster la voie de récupération des ribonucléotides pyrimidiques. Basé sur des études de stabilité métabolique et de solubilité in vitro ainsi que sur un criblage de kinases de contrôle incluant plus de 400 kinases, le groupe a identifié un composé phare pour la série HZ.

Aussi, dans une série d'expériences visant à évaluer l'innocuité des inhibiteurs de la DHODH, l'article présente des données indiquant que l'inhibition pharmacologique de la DHODH n'endommage pas l'ADN des cellules dans nos conditions expérimentales.

Nos données montrent que le meilleur composé de cette étude a les propriétés d'un composé phare à partir duquel un candidat clinique pourrait être développé après d'autres études d'optimisation.