Les protéines qui constituent la matrice extracellulaire entourant une cellule existent sous forme de fibres. Comment l'espacement entre ces fibres de protéines matricielles affecte le regroupement des intégrines des récepteurs de la surface cellulaire et comment cela influence la formation d'adhérences cellule-matrice médiée par les intégrines et la propagation cellulaire ultérieure a fait l'objet d'une étude récente dirigée par le Dr Rishita Changede, Chercheur principal à l'Institut de mécanobiologie, Université nationale de Singapour. L'étude a été publiée dans Matériaux naturels .

L'espacement entre les fibres de la matrice affecte le regroupement des intégrines et la formation d'adhérences

Imaginez que vous traversez un ruisseau en utilisant des rochers qui y sont éparpillés comme points d'appui. Que vous puissiez vous frayer un chemin dépend non seulement du nombre de roches, mais surtout aussi sur la façon dont ces roches sont positionnées le long du ruisseau. Si votre prochain point d'appui est même un peu trop loin, traverser ce ruisseau peut devenir difficile, ou parfois, impossible.

La même chose s'applique aux cellules de notre corps lorsqu'elles essaient de se fixer aux surfaces, appelée matrice, en dessous d'eux. Certains « récepteurs » sur la couche la plus externe de la cellule, principalement des membres de la famille des protéines des intégrines, interagir physiquement avec les protéines « ligand » partenaires présentes dans la matrice, comme le collagène et la fibronectine. La cellule utilise essentiellement ces connexions comme points d'appui pour se propager et se déplacer sur la matrice ou pour détecter les propriétés de la matrice. Semblable aux roches dans notre analogie de ruisseau, les « pieds cellulaires » doivent être espacés de manière optimale dans la matrice pour favoriser l'attachement cellulaire et le fonctionnement cellulaire normal.

Création de diverses géométries de ligand

Dans les tissus, la plupart des protéines ligands sont arrangées sous forme de fibres dans la matrice, dans des configurations et des densités variables. L'importance de la géométrie du ligand - l'arrangement spécifique des fibres du ligand - dans la promotion de la formation et de la stabilisation ultérieure des connexions cellule-matrice a fait l'objet d'une étude récente menée dans le Sheetz Lab du Mechanobiology Institute (MBI), Université nationale de Singapour.

Dirigé par le Dr Rishita Changede, chercheur principal au MBI, et le chercheur principal, le professeur Michael Sheetz, et impliquant des scientifiques de l'Université de Columbia, NOUS., l'étude a utilisé une technique appelée lithographie par faisceau d'électrons pour dessiner sur mesure, des motifs nanométriques (faits de lignes de titane ou d'or-palladium) sur des surfaces artificielles pour imiter les géométries de ligands trouvées dans les tissus vivants.

Les chercheurs ont créé des nanomotifs unidimensionnels (1-D) ou bidimensionnels (2-D). Les motifs 1D comprenaient des lignes simples, alors que les motifs 2-D comprenaient des lignes appariées (espacées de 50 ou 80 nm), lignes de croisement (se coupant à un angle de 25 degrés), et des motifs de points hexagonaux (points espacés de 40 nm). Après le modelage, les nano-lignes ont été recouvertes de protéines ligands et l'équipe de recherche a observé et mesuré au microscope comment les cellules du tissu conjonctif connues sous le nom de fibroblastes se sont développées sur différentes géométries.

Intégrer l'engagement sur les modèles 1D et 2-D

Des travaux antérieurs du Dr Changede ont démontré qu'à peine quatre molécules d'intégrine se réunissent pour former des amas d'une taille généralement de 110 nm. Ces grappes d'intégrines naissantes fonctionnent comme des modules de base qui initient l'engagement cellulaire avec des ligands pour former des connexions cellule-matrice plus larges. Par conséquent, les chercheurs ont émis l'hypothèse que seuls les nanomotifs dans lesquels les ligands sont espacés de moins de 110 nm permettront un engagement stable des intégrines et une propagation cellulaire ultérieure.

La géométrie du ligand comme facteur critique pour la propagation cellulaire

En accord avec cela, les chercheurs ont noté des différences dans l'étendue de l'engagement des grappes d'intégrines et de la propagation cellulaire, sur la base de la géométrie du ligand sur chacun de ces nanomotifs :des lignes simples 1D espacées de 250 nm ou de 500 nm n'ont pas pris en charge l'engagement des clusters d'intégrine et la propagation des cellules ; cependant, lorsque les lignes étaient espacées de 160 nm (un peu plus que la taille du cluster d'intégrine), quelques connexions se sont formées et les cellules ont pu s'étendre dans une certaine mesure. D'autre part, motifs 2D, y compris les lignes appariées et croisées et les points hexagonaux, pris en charge un engagement significatif des clusters d'intégrines et la propagation des cellules.

Notamment, un tel engagement de cluster d'intégrines et un tel étalement cellulaire se sont produits sur des motifs 2D malgré la densité de ligands (nombre de ligands dans une zone donnée) parfois plus élevée sur des lignes simples 1D que sur des motifs 2D tels que des points hexagonaux. Cette observation a confirmé un rôle plus important de la géométrie du ligand que de la densité du ligand dans le contrôle de la formation de connexions cellule-matrice et la promotion de fonctions cellulaires telles que sa propagation et son mouvement le long des tissus.

Les connexions cellule-matrice sont connues pour être les principaux sites de mécanotransduction (le relais des signaux mécaniques) entre une cellule et son environnement; ils exercent des forces de traction sur la matrice sous-jacente, en les utilisant pour tester les propriétés mécaniques de la matrice. Cette information est ensuite relayée en interne par des complexes protéiques qui ont été recrutés au niveau des connexions, afin d'effectuer divers changements au sein d'une cellule.

Dans le cadre de la matrice fibreuse qui entoure les cellules d'un tissu, la façon dont ces fibres de ligand sont espacées les unes par rapport aux autres est de la plus haute importance pour déterminer comment les événements de mécanotransduction sont médiés. Lorsque les fibres sont trop proches ou trop éloignées, les intégrines sont incapables de s'engager de manière stable et d'initier la formation de connexions cellule-matrice. Par conséquent, les voies de mécanotransduction tournent mal, conduisant à des réponses cellulaires irrégulières qui peuvent affecter l'intégrité globale du tissu. En attirant l'attention sur l'importance de la géométrie du ligand dans la formation des connexions intégrines-dépendantes, la présente étude ajoute des détails supplémentaires sur les mécanismes moléculaires qui régissent la médiation de la force à travers les connexions cellule-matrice, et son impact sur la propagation et le mouvement des cellules.