Les peptides macrocycliques sont des candidats prometteurs pour les produits pharmaceutiques, mais leur dépistage est difficile. Les scientifiques ont maintenant développé un outil facile à utiliser, test de criblage à haut débit de peptides cycliques ayant une affinité pour l'ubiquitine, une protéine qui aide à dégrader les protéines et à induire la mort cellulaire. Les résultats pourraient conduire à de nouveaux candidats médicaments contre le cancer, selon l'étude publiée dans la revue Angewandte Chemie .

Les médicaments à base de peptides (petites protéines) sont souvent trop gros pour traverser les membranes cellulaires. Pour rendre ces peptides plus compacts et stables, et donc plus efficaces, les chercheurs étudient leurs versions fermées, appelés peptides macrocycliques. Les produits pharmaceutiques à base de peptides macrocycliques sont des candidats intéressants pour la modulation des protéines régulatrices, qui est un objectif important dans la recherche sur le cancer.

Cependant, le criblage de tels peptides est difficile. « Les approches de dépistage bien établies nécessitent souvent une instrumentation très coûteuse et une formation appropriée, " dit Ashram Brik du Technion-Israel Institute of Technology, Israël, qui est mis en place pour développer des stratégies alternatives.

Les chercheurs ont conçu un test de criblage simple basé sur la liaison compétitive. La liaison compétitive signifie que des peptides inconnus sont testés pour leurs capacités à déplacer un peptide connu avec une affinité de liaison connue vers une cible. La lecture est simplement le changement de fluorescence, qui est fourni par le marqueur de fluorescence attaché au peptide connu. Les chercheurs disent que cette configuration permet rapidement, haut débit, pas cher, et un criblage facile à mettre en œuvre de bibliothèques de peptides.

Les chercheurs ont utilisé le test pour cribler les peptides se liant fortement à l'ubiquitine, une petite protéine cellulaire que les cellules utilisent pour marquer les protéines dysfonctionnelles et les marquer pour la dégradation. Ils ont identifié plusieurs candidats peptidiques à haute affinité de liaison, qui pourraient être encore modifiés pour les rendre plus fonctionnels.

"Par exemple, nous avons soumis les peptides à des chimies telles que l'alkylation arylation, oxydation et dimérisation, la première étape pour fabriquer des peptides polycycliques, " a déclaré Brik. " Les peptides polycycliques ont une valeur ajoutée cruciale pour être considérés comme des candidats médicaments. " Les scientifiques supposent que la cyclisation rend les peptides plus stables que leurs analogues ouverts, et leurs formes compactes les aident à entrer plus facilement dans les cellules.

Les auteurs ont préparé des dimères de peptides cycliques de liaison à l'ubiquitine, où deux peptides cycliques identiques sont liés, et les a de nouveau criblés pour leur affinité avec l'ubiquitine. Ils ont découvert des candidats fortement liants et les ont testés pour leur rôle régulateur dans des lignées cellulaires cancéreuses vivantes. Les auteurs ont découvert que les peptides cycliques dimères pénétraient facilement dans les cellules et induisaient la mort cellulaire, et ils étaient plus puissants que le peptide témoin.

En outre, les auteurs suggèrent que les nouveaux peptides circulaires pourraient être marqués et utilisés comme agents de coloration pour l'ubiquitine avec des propriétés de type anticorps.