Le chimiste de l'Université RUDN Erik Van der Eycken a mis au point une nouvelle méthode pour la synthèse d'un grand groupe de composés organiques poly-hétérocycliques complexes, qui peuvent avoir des applications pour de nouveaux produits pharmaceutiques. Le chercheur s'est tourné vers une réaction en deux étapes dans laquelle il a utilisé des réactifs organiques et des catalyseurs abordables et bon marché à base d'or, ce qui lui a permis de synthétiser jusqu'à 28 nouvelles molécules. Cette approche élargira considérablement les bibliothèques de substances biologiquement actives. L'ouvrage a été publié en Chimie organique et biomoléculaire .

La recherche de nouveaux médicaments ne commence généralement pas par les médecins, mais avec des chimistes de synthèse. Ils cherchent à développer ce qu'on appelle des bibliothèques, un certain nombre de substances organiques similaires qui peuvent potentiellement présenter une activité biologique. Ne pas traiter de substances "individuelles", mais avec des bibliothèques, il est plus facile d'isoler des composés très efficaces qui peuvent être légèrement différents de leurs analogues moins efficaces, « voisins » dans la bibliothèque.

« Diverses petites bibliothèques moléculaires constituent une partie importante du processus de découverte de médicaments. Au cours des dernières décennies, le développement du criblage à haut débit a permis l'évaluation biologique extrêmement rapide de grandes collections de petites molécules organiques. Cependant, De plus en plus de preuves suggèrent maintenant que de nombreuses collections de composés existantes sont inadéquates dans la recherche de nouvelles entités moléculaires capables d'interagir avec des cibles biologiques complexes. Ainsi, générer diverses bibliothèques moléculaires est toujours en forte demande, " dit Van der Eycken.

Il y a des difficultés à créer certaines de ces bibliothèques, par exemple., pour les molécules polycycliques à plusieurs hétéroatomes - azote, oxygène, ou de soufre. La plupart des composés connus de ce groupe présentent une activité biologique. Par exemple, le groupe comprend la vincamine, un médicament pour stimuler la circulation cérébrale dans la démence, ou tsitsikammamin, un inhibiteur de la topoisomérase, connu pour son effet antimicrobien et antipaludéen. Cependant, il n'existe pas de méthode universelle pour obtenir ces composés, et afin de vérifier leur action pharmacologique, il est nécessaire d'élaborer un schéma de synthèse particulier et souvent en plusieurs étapes pour chacun d'eux.

Van der Eycken a proposé une méthode qui obtient des composés de ce groupe en utilisant uniquement des réactifs répandus et bon marché. Pour y parvenir, le chimiste a choisi la réaction d'Ugi à plusieurs composants pour la première étape du schéma. Cette réaction combine quatre molécules organiques simples en une seule structure. Il a aidé Van der Eycken à obtenir une molécule polycyclique aromatique à plusieurs hétéroatomes en indole, pyrrole, benzothiophène ou furane.

L'étape suivante du schéma proposé était la réaction de désaromatisation, C'est, la saturation des doubles liaisons dans le cycle benzénique associée à la spirocyclisation, c'est à dire., la formation de structures cycliques à l'intérieur de la molécule dans lesquelles un atome de carbone appartient à plusieurs cycles à la fois. Van der Eycken a utilisé pour la première fois cette étape principale pour de tels composés.

Il a réussi à sélectionner le catalyseur et la température sous laquelle l'aromaticité est brisée dans les structures hétérocycliques aromatiques, et les sites de l'extrémité opposée de la molécule complexe sont attachés à plusieurs atomes de carbone. Au total, le chimiste a vérifié 15 catalyseurs de composition similaire à base de chlorure d'or, et l'un d'eux a permis un rendement de 53 à 98 pour cent, en fonction de la structure des substances réactives. La température de synthèse optimale était de 70 à 110 degrés, et le temps de synthèse était de deux à 30 heures.

Le schéma proposé est le mieux utilisé pour obtenir des composés dans lesquels les cycles ne contiennent pas du tout de groupes latéraux, ou dans lesquels de tels groupes ont une structure aromatique. Mais comme le groupe latéral acétyle arrête généralement la réaction, il peut être utilisé comme élément de protection dans un tel schéma. Au total, le chimiste a synthétisé 28 composés, dont chacun a la structure polycyclique nécessaire, qui élargit considérablement la bibliothèque de candidats pour les médicaments et les substances biologiquement actives.

« Notre protocole nouvellement développé permet la construction rapide de bibliothèques de composés poly-hétérocycliques complexes de type produit naturel et axées sur la diversité d'une manière économique en termes d'atomes et d'étapes, qui apparaît comme un outil émergent pour le criblage à haut débit dans la découverte de médicaments/plombs. Les petites bibliothèques moléculaires complexes générées seront utilisées pour le criblage à haut débit, ", dit Erik Van der Eycken.