La chimiothérapie fonctionne à partir d'une prémisse de base :tuer toutes les cellules à croissance rapide dans le but d'éliminer les cellules tumorales. La tactique, bien que généralement efficace, a pas mal de victimes non ciblées, y compris les cellules qui produisent les cheveux et les cellules qui tapissent l'estomac.

Les scientifiques ont essayé de contourner le problème en créant des médicaments de type missile qui ciblent spécifiquement les cellules cancéreuses, en épargnant les cellules saines.

Ces drogues ressemblant à des missiles, connu sous le nom de conjugués anticorps-médicament (ADC), sont en chantier depuis des décennies, mais ce n'est qu'au cours des dernières années qu'ils sont parvenus à des essais cliniques, Kimberly Tsui, un étudiant diplômé en génétique, m'a dit.

Les progrès sont au moins en partie dus à une meilleure compréhension du fonctionnement des ADC :à la surface de chaque cellule se trouvent des protéines qui dépassent - certaines de ces protéines ne se trouvent que sur les cellules cancéreuses, ce qui en fait une cible idéale pour l'administration de médicaments sur mesure. Les ADC comprennent une molécule navette qui identifie et bloque ces protéines spécifiques au cancer, transporter un médicament capable de neutraliser la cellule.

"Les ADC montrent beaucoup de potentiel en clinique, mais il y a beaucoup de choses que nous ne comprenons pas sur leur fonctionnement réel, " a déclaré Tsui. "Nous n'en savons pas assez sur la façon dont les ADC sont absorbés dans les cellules, ou comment la drogue est acheminée dans différents compartiments pour finalement tuer la cellule. »

Maintenant, Tsui, Michel Bassik, Doctorat., professeur assistant de génétique, et une équipe de chercheurs exploite l'édition de gènes pour mieux comprendre comment les ADC portent leur coup mortel aux cellules cancéreuses.

Une étude détaillant leurs conclusions paraît dans Nature Chimie Biologie . Bassik est l'auteur principal. Tsui est le premier auteur. Le travail a été réalisé en collaboration avec Carolyn Bertozzi, Doctorat., directeur du ChEM-H à Stanford.

Bassik et Tsui ont utilisé la technologie d'édition de gènes CRISPR pour déterminer quels gènes aident les ADC à se frayer un chemin dans les cellules cancéreuses.

"Avec notre système de criblage CRISPR, nous pouvons couper un gène à la fois pour déterminer ceux qui sont importants pour la toxicité de l'ADC, " dit Tsui. En utilisant cette configuration, l'équipe essaie de voir quels gènes contribuent à intensifier l'effet toxique, ou inversement, l'inhiber.

L'idée est de mieux comprendre comment l'ADC interagit avec la cellule tumorale et d'utiliser les informations pour rendre l'ADC encore plus toxique.

"Globalement, cela commence par la biologie de base et la compréhension des gènes qui pourraient affecter la toxicité de l'ADC, " dit Tsui. Par exemple, si un gène spécifique est « assommé » ou rendu incapable de fonctionner, et l'ADC cesse d'être toxique contre les cellules cancéreuses, c'est un signe que le gène est nécessaire pour que l'ADC devienne actif dans la cellule. "Cela pourrait même avoir des implications importantes pour les mécanismes potentiels de résistance à l'ADC, " elle a dit.

Pour qu'un ADC tue une cellule, il doit cocher quelques cases, dont la plupart sont régulés par des gènes spécifiques. Mais tous les ADC ne pénètrent pas dans la cellule et ne causent pas de dommages par le même mécanisme, Il est donc encore plus essentiel de comprendre comment les ADC varient en ce qui concerne la destruction des cellules tumorales.

On a pensé que tous les ADC devaient être découpés, ou "digéré, " avant qu'ils n'infligent des dommages. Il était entendu que tout ADC se lie à la surface de la cellule tumorale et est absorbé par un vaisseau appelé endosome. L'endosome dirige ensuite le médicament vers un nouveau compartiment de la cellule appelé lysosome.

Là, l'ADC se décompose en ses parties, et le médicament se sépare de la navette d'anticorps. Puis, le médicament est déplacé vers un autre nouvel emplacement dans le cytosol, le goo qui remplit l'espace ouvert de la cellule. Ici, il peut enfin faire ses dégâts.

Quels gènes exactement sous-tendent cette série d'étapes, cependant, n'est pas tout à fait clair. C'est là que Bassik et Tsui espéraient que leur écran entrerait en jeu. En effet, leur expérience a révélé une poignée de gènes auparavant inconnus essentiels au trafic de la drogue. En particulier, ils ont découvert que les nouveaux gènes impliqués dans la première étape du transport médié par l'endosome étaient essentiels au succès des deux variétés d'ADC.

Bassik et Tsui ont également trouvé des preuves suggérant que tous les ADC ne sont pas digérés par le lysosome.

"Mais le criblage a révélé des gènes qui impliquaient que les processus de digestion se sont produits beaucoup plus tôt, probablement, avant même que l'ADC n'atteigne le lysosome, " a déclaré Bassik. " Étant donné que les ADC peuvent être métabolisés de différentes manières, nous considérons que ces types de nouvelles connaissances sur leur mécanisme sont cruciales pour la conception et le développement futurs de l'ADC. »