Professeur de conception de médicaments à l'Université de Groningue, Alexandre Dömling, a mis au point une méthode pour synthétiser rapidement des milliers de nouvelles molécules et évaluer leurs propriétés en tant que médicaments potentiels. Dans un article publié par Avancées scientifiques le 5 juillet, il montre que cette méthode fonctionne bien lorsqu'elle est appliquée à la chimie de l'acide boronique, une technique importante en chimie organique de synthèse. L'étude a également produit un inhibiteur de la phosphatase MptpB, un facteur de virulence de Mycobacterium tuberculosis, qui était auparavant considérée comme une cible « indrigable ».

"Nous utilisons une technologie miniaturisée pour effectuer de la chimie organique à l'échelle du nanolitre pour la découverte de médicaments, " explique Dömling. " Cela nous permet de créer un grand nombre de variantes de médicaments candidats et de les cribler pour les propriétés requises dans un système à haut débit. " Il qualifie le système qu'il a présenté plus tôt cette année de " sans précédent " pour la chimie organique :" domaine n'a pas encore adopté les méthodes à haut débit qui sont courantes ailleurs."

Blocs de construction

Dömling utilise la distribution acoustique, une technique qui a été introduite en biologie cellulaire et en biochimie au milieu des années 2000. Les réactifs sont stockés dans de petits puits dans les plaques sources. Les impulsions ultrasonores sont utilisées pour filmer un petit gouttelette de nanolitre des puits dans un autre puits sur une plaque inversée au-dessus, la plaque dite de destination. La minuscule gouttelette adhère à ce nouveau puits. Un système informatisé positionne la plaque de destination pour collecter quatre réactifs différents, chacun avec un bloc de construction chimique différent. Ceux-ci sont ensuite laissés à réagir les uns avec les autres.

"Cette méthode nous permet de synthétiser rapidement des milliers de molécules variantes en utilisant un grand nombre de blocs de construction légèrement différents, " dit Dömling. Pour une molécule composée de quatre blocs de construction, avec 1, 000 versions pour chacun, le nombre de molécules différentes que vous obtiendrez est de 1012. "En utilisant des méthodes de chimie organique ordinaires, cela prendrait un temps incroyablement long à synthétiser et à évaluer."

Approche unique

Dans le système de Dömling, un grand nombre de variantes sont produites dans des volumes de nanolitres dans les puits. Ces puits sont ensuite échantillonnés et analysés par spectrométrie de masse, pour voir si la molécule désirée a été produite. "C'est notre contrôle qualité, et il renseigne également sur la réactivité des briques. » Enfin, les molécules synthétisées sont testées pour une propriété requise.

Dans deux articles publiés précédemment, Dömling a décrit cette approche pour la synthèse de dérivés d'isoquinoléine et d'indole. Maintenant, il démontre que la méthode fonctionne également pour la chimie de l'acide boronique, qui est devenu un outil très important en chimie organique. Les acides boroniques sont utilisés comme intermédiaires dans la création de différentes liaisons carbonées et présentent également un intérêt en tant qu'inhibiteurs potentiels de protéines.

Dans cette nouvelle étude, Dömling et ses collaborateurs montrent que les réactions à l'acide boronique fonctionnent bien. "Nous utilisons une approche en un seul pot avec des conditions douces. Cela a l'avantage supplémentaire qu'aucun groupe protecteur n'est nécessaire pour l'acide boronique, ce qui facilite la synthèse. » Comme l'expliquent les chefs de projet Dr Neochoritis et Dr Shaabani, traditionnellement, la synthèse de l'acide boronique est séquentielle, synthétiquement exigeant et chronophage.

Tuberculose

L'étude montre également que les réactions nanomolaires peuvent être mises à l'échelle jusqu'à des quantités millimolaires, offrant de bons rendements. Le criblage des produits finaux dans les plaques de destination conduit à un composé intéressant qui agit comme un inhibiteur de la phosphatase MptpB, un facteur de virulence de Mycobacterium tuberculosis. "Jusqu'à maintenant, cette classe de phosphatases a été considérée comme non médicamenteuse en raison de son site actif hautement chargé."

En résumé, les nouvelles expériences montrent que la réaction en un seul pot avec de l'acide boronique dans des conditions douces à l'échelle nanomolaire a un taux de réussite élevé et produit de bons rendements. "Nous pensons que notre approche élargira considérablement l'accessibilité de l'espace chimique de l'acide boronique pour des applications en synthèse, biologie chimique, et la découverte de médicaments, ", explique Dömling. Les résultats démontrent également que la méthode à haut débit fonctionne pour différentes réactions chimiques. "Notre objectif à long terme est de développer cela en un système automatisé où l'intelligence artificielle est utilisée pour affiner et optimiser les candidats médicaments."