Le candidat au doctorat de l'UNSW, Jake Chua, est l'auteur principal d'un article qui montre comment une enzyme clé qui contribue à la production de cholestérol peut être régulée - et détruite - à l'aide d'une molécule particulière. Crédit :Université de Nouvelle-Galles du Sud
Une équipe de scientifiques de l'UNSW de l'École de biotechnologie et des sciences biomoléculaires dirigée par le professeur Andrew Brown a montré comment une enzyme clé qui contribue à la production de cholestérol peut être régulée et détruite à l'aide d'une molécule particulière.
Les résultats ont des implications pour le développement de médicaments hypocholestérolémiants :savoir comment réguler cette enzyme, la squalène monooxygénase, peut offrir une nouvelle façon de contrôler son abondance dans le but de réduire le taux de cholestérol.
Dans le journal – publié aujourd'hui dans le Journal de chimie biologique —les scientifiques ont démontré comment la squalène monooxygénase, lorsqu'il est lié à une molécule particulière appelée ubiquitine, se détruit et inhibe la synthèse du cholestérol.
Les scientifiques ont montré que la squalène monooxygénase a un "code de destruction" qui agit pour lier l'ubiquitine lorsqu'elle est déverrouillée, initier sa propre destruction.
« Connaître les mécanismes moléculaires de la régulation de cette enzyme, qui joue un rôle clé dans la production de cholestérol, nous permettra de comprendre comment les médicaments peuvent aider à maintenir des niveaux sains de cholestérol dans les cellules de notre corps, " déclare le candidat au doctorat de l'UNSW Ngee Kiat (Jake) Chua, l'auteur principal du journal.
Depuis près de vingt ans, La squalène monooxygénase a été proposée comme étant une enzyme de la voie qui devrait être étudiée comme une autre cible médicamenteuse pour abaisser le cholestérol.
Plus récemment, la squalène monooxygénase a également été liée à un taux élevé de cholestérol dans les cancers humains, y compris le foie, cancers du sein et de la prostate.
Le cholestérol est un composant essentiel des membranes qui enferment toutes nos cellules. Le cholestérol est également la matière première des acides biliaires qui nous permettent de digérer les graisses ainsi que des hormones stéroïdes comme les œstrogènes et la testostérone. Mais des taux élevés de cholestérol restent un problème de santé majeur, étant donné leur lien avec les maladies cardiaques.
"Ce que beaucoup de gens ne réalisent pas, c'est que notre corps produit la majeure partie du cholestérol pour répondre à nos besoins métaboliques - le cholestérol alimentaire contribue à une plus petite proportion, " dit M. Chua.
La squalène monooxygénase est représentée en bleu (en haut et en bas). Sous certaines conditions, une hélice en squalène monooxygénase (structure enroulée, en haut à droite) est démêlé pour révéler le code de destruction (en bas bleu squalène monooxygénase). Les molécules d'ubiquitine sont représentées par des sphères violettes, lié à la squalène monooxygénase dans les bâtonnets gris. Le cholestérol est représenté par des structures annelées (jaune). Crédit :Université de Nouvelle-Galles du Sud
Le corps produit du cholestérol via un pipeline appelé voie de synthèse du cholestérol. C'est le pipeline que ciblent les statines, les médicaments hypocholestérolémiants les plus courants. Les statines limitent la production de cholestérol en bloquant l'une des enzymes responsables d'une réaction chimique précoce dans cette voie.
"Les statines ne sont pas sans défauts - ou par exemple, ils ont été liés à des douleurs musculaires chez certaines personnes qui les prennent et certains patients présentent une intolérance aux statines.
"C'est pourquoi les chercheurs étudient d'autres enzymes dans la voie, dans l'espoir de trouver des cibles médicamenteuses alternatives pour aider à réduire le cholestérol.
"Les enzymes sont des protéines constituées de combinaisons d'environ 20 éléments constitutifs différents appelés acides aminés. Dans cet article, nous avons rapporté que joindre l'ubiquitine à un acide aminé sérine dans la squalène monooxygénase déclenche sa destruction. De nouvelles connaissances sur cette liaison chimique initiale ouvrent de nouvelles perspectives pour contrôler la production de cholestérol. Par exemple, l'amélioration de la formation de cette liaison chimique accélère la destruction de la squalène monooxygénase, " dit M. Chua.
La formation de la liaison chimique entre l'ubiquitine et l'acide aminé sérine sur la squalène monooxygénase n'est toujours pas bien représentée dans la littérature scientifique
"Pourquoi la biologie a introduit une telle modification chimique inhabituelle n'est toujours pas bien comprise, " dit M. Chua.
« Dans toute la voie de synthèse du cholestérol, qui comporte environ 20 étapes réalisées chacune par des enzymes distinctes, La squalène monooxygénase est la première enzyme connue à posséder cette liaison chimique inhabituelle avec l'ubiquitine."
Avec l'émergence de nouvelles techniques de modulation des enzymes, y compris l'édition de gènes et des molécules chimiques pour déclencher la destruction d'enzymes, les chercheurs essaient de nouvelles approches, plutôt que des médicaments conventionnels qui bloquent simplement l'activité enzymatique.
"Alors que notre étude a identifié le code de destruction moléculaire, les recherches futures devraient se concentrer sur l'identification des moyens de le débloquer pour amorcer la destruction de la squalène monooxygénase comme stratégie pour abaisser le taux de cholestérol, " dit M. Chua.
