Une équipe de recherche dirigée par le Dr Kenneth Verstraete de l'unité de biologie structurale du VIB-UGent Center for Inflammation Research a démêlé la structure tridimensionnelle et le mécanisme moléculaire de l'ATP citrate lyase (ACLY). Il s'agit d'une enzyme métabolique centrale, une protéine qui accélère les réactions chimiques, important pour la production d'acides gras et de cholestérol dans le foie humain. Les résultats rapportés pourraient aider à cibler l'ACLY dans le cancer et les maladies métaboliques telles que l'athérosclérose. La structure de l'ACLY a également dévoilé une relation évolutive cruciale qui change radicalement notre compréhension des origines de la respiration cellulaire.

Les organismes de tous les règnes de la vie reposent de manière cruciale sur une molécule appelée acétyl-CoA qui alimente les processus biochimiques essentiels dans les cellules, comme la production d'acides gras et de cholestérol. Cependant, l'acétyl-CoA n'est pas toujours facilement disponible. Pour le produire, l'enzyme ATP citrate lyase (ACLY) doit déclencher une séquence de réactions chimiques impliquant d'autres molécules telles que le citrate et la coenzyme A. Cela fait de l'ACLY un composant essentiel pour la fabrication cellulaire des acides gras et du cholestérol, qui sont devenus notoires dans notre perception de l'alimentation humaine, et pourtant ce sont des molécules essentielles à la vie et à l'intégrité cellulaire. Cependant, malgré des décennies de recherche sur le cycle biosynthétique piloté par ACLY et son importance dans de nombreuses facettes de la physiologie et de la maladie, la structure tridimensionnelle de l'ACLY et son rôle d'usine de biosynthèse étaient restés très mal compris.

L'étude de l'actualité, menée par le groupe de recherche coordonné par le professeur Savvas Savvides (VIB-UGent Center for Inflammation Research), a fait de grands progrès dans la compréhension de l'ACLY et des réactions qu'il régule. En savoir plus sur ACLY a été très difficile en raison de la taille et de la nature modulaire de cette enzyme. En s'appuyant sur une approche structurelle globale qui a bénéficié de collaborations fructueuses avec les équipes de l'EMBL (Hambourg, Allemagne) et ISB-CNRS (Grenoble, La France), les chercheurs du VIB ont pu déterminer les structures à haute résolution des enzymes ACLY dans différents domaines de la vie, y compris les humains. De telles collaborations internationales continuent de s'avérer cruciales pour la recherche de pointe. Selon les mots du professeur Savvas Savvides :« Ce travail est le résultat de grands efforts de collaboration dans l'esprit de la biologie structurale intégrative et s'est appuyé sur des approches de pointe et un accès généreux aux installations européennes de rayonnement synchrotron pour les études structurales. "

Les instantanés structuraux rapportés ont montré que l'ACLY peut adopter des états structuraux distincts dans le cadre du mécanisme de réaction en plusieurs étapes conduisant à la formation d'acétyl-CoA. En outre, les chercheurs ont fait de nouvelles découvertes évolutives sur la citrate synthase, la première enzyme du cycle oxydatif de Krebs. Ce cycle est responsable de la production d'unités d'énergie dans les cellules et est l'une des voies biochimiques les plus fondamentales sur terre. L'équipe a découvert que la citrate synthase évoluait à partir d'un module ancestral de citryl-CoA lyase qui fonctionne dans le cycle de Krebs inverse trouvé dans un large éventail de bactéries. Cette transition moléculaire - de la citryl-CoA lyase à la citrate synthase - a marqué une étape clé dans l'évolution du métabolisme sur terre et indique que le cycle de Krebs inversé est antérieur au cycle de Krebs oxydatif. Il s'agit d'une idée majeure de l'évolution qui avait échappé aux scientifiques pendant des décennies.

Le Dr Kenneth Verstraete explique :« Notre tour de force d'exploration structurelle du mécanisme et de l'évolution de l'ACLY en tant qu'enzyme métabolique centrale est sur le point de remodeler notre compréhension de la biochimie et facilitera les efforts visant à cibler l'ACLY humaine dans les maladies métaboliques répandues et le cancer. "

Le rôle central de l'ACLY dans le métabolisme humain a inspiré sa possible pertinence thérapeutique. Par exemple, pour soutenir la croissance tumorale, de nombreuses cellules cancéreuses présentent une augmentation de la production d'acides gras qui dépend de l'ACLY. En réalité, dans le cancer du sein et du poumon, on observe une activité accrue de l'ACLY. Par ailleurs, L'ACLY dans le foie est une cible thérapeutique dans les troubles métaboliques marqués par des taux élevés de triglycérides sanguins et de cholestérol. Actuellement, la substance médicamenteuse ciblant l'ACLY la plus avancée est l'acide bempédoïque, qui est en cours d'évaluation clinique en tant que traitement prometteur pour abaisser le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (cholestérol LDL, le type « malsain ») associé à l'athérosclérose. Le Dr Verstraete et ses collègues prévoient que les informations structurelles et fonctionnelles détaillées qu'ils ont apportées faciliteront le ciblage thérapeutique de l'ACLY humaine dans les maladies métaboliques et le cancer.

L'étude est publiée dans La nature .