Légende : (À gauche) Test métabolique en un seul récipient d'un mélange 1 : 1 de molécules deutérées et non deutérées. (Droite) signaux de surveillance par tandem MS pour les deux analogiques (barres bleues et rouges). Un écart du rapport (barres vertes) par rapport à la valeur initiale avec le temps de dosage indique une différence entre le métabolisme des molécules deutérées et non deutérées. Crédit :Organisation australienne pour la science et la technologie nucléaires (ANSTO)
Une collaboration de scientifiques de l'ANSTO dirigée par le National Deuteration Facility (NDF) a développé une nouvelle méthode de dépistage pour déterminer rapidement si une molécule deutérée a amélioré la stabilité métabolique. La recherche a été publiée dans Analytica Chimica Acta et fait partie d'un projet de recherche post-doctoral du Dr Rhys Murphy, un auteur principal sur le papier.
Étant donné que les molécules marquées au deutérium (un isotope non radioactif de l'hydrogène) peuvent être métabolisées plus lentement que leurs homologues non deutérés (protonés), ils ont une gamme d'avantages potentiels.
En plus de la possibilité de réduire les doses de médicaments, les molécules deutérées peuvent modifier le type et la quantité de métabolites formés.
L'attention portée à ces médicaments dits "lourds" a été renouvelée depuis que le premier médicament deutéré au monde a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2017.
Ces avantages s'appliquent aux radiotraceurs, qui sont des molécules spécifiquement conçues pour l'imagerie médicale pour diagnostiquer et suivre la maladie.
Si le site de fixation du radiomarqueur dans le traceur (qui agit comme une balise dans le processus d'imagerie) est métaboliquement attaqué trop rapidement, l'image peut ne pas être informative.
Dans l'étude, le radiotraceur, PBR111, qui a été développé à l'ANSTO pour l'imagerie de la neuroinflammation, a été deutérée sur la chaîne fluoropropoxy.
"Il n'est pas toujours clair où deutérer dans une molécule pour obtenir un avantage. L'analyse peut être complexe. Parce que la chimie physique des deux composés est presque identique, des analyses séparées pour les deux analogues sont généralement nécessaires, " a déclaré le Dr Tamim Darwich, un auteur principal et directeur des opérations à NDF.
Crédit :Organisation australienne pour la science et la technologie nucléaires (ANSTO)
L'équipe a validé une méthode one-pot, dans lequel les analogues deutérés et non deutérés ont été mélangés et soumis à un métabolisme in vitro. Le mélange a été analysé par spectrométrie de masse en tandem (MS) à différents intervalles de temps.
En utilisant le rapport entre les signaux MS correspondants, l'amélioration de la stabilité métabolique a été attribuée à la deutération sur la chaîne fluoropropoxy.
"Comme la masse distincte (unique à chaque molécule) a été surveillée, il n'était pas nécessaire d'analyser les composés indépendamment. Puisque les deux composés font partie du même mélange, il y a une cohérence lors de la comparaison, " dit Darwich.
"La méthode vous indique rapidement si l'emplacement de la deutération a un impact positif sur le métabolisme et si des études supplémentaires peuvent être justifiées, peut-être in vivo", a déclaré Murphy, qui a présenté les travaux lors d'une conférence internationale sur les isotopes à Prague l'année dernière.
La méthode confirme également si la deutération n'a eu aucun effet sur le métabolisme avant que du temps et des ressources supplémentaires ne soient investis.
Les auteurs rapportent que leur approche polyvalente pourrait être appliquée comme outil de criblage rapide pour les analogues d'autres molécules, comprenant des molécules pharmacologiquement actives, pour déterminer leur aptitude à la deutération.
"La nouvelle méthode peut également être utilisée avec des radiotraceurs "froids", l'analogue marqué par un isotope stable d'un radiotraceur, ce qui facilite la manipulation, " a déclaré Fraser.
