Depuis des décennies, les biologistes moléculaires qui étudient une classe de chaperons moléculaires connus sous le nom de protéines de choc thermique (Hsp70) se sont appuyés sur les Hsp70 trouvées dans les bactéries comme système modèle. Maintenant, l'un des experts mondiaux de la molécule et son équipe rapportent que leur enquête pour savoir si les Hsp des cellules de mammifères se comportent comme celles des bactéries révèle des "variations évolutives clés" entre elles.

Lila Gierasch, un expert sur Hsp70s à l'Université du Massachusetts Amherst, avec son équipe de recherche, rapportent que les Hsp70 de cellules de mammifères se comportent assez différemment des Hsp70 bactériennes. En raison du rôle important que jouent les Hsp70 dans les maladies du mauvais repliement des protéines telles que le cancer et les maladies neurodégénératives, les nouvelles découvertes « auront un impact majeur sur la façon dont nous pensons aux Hsp70, " elle dit.

Comme le souligne Gierasch, "Nous nous sommes appuyés sur la version bactérienne de Hsp70s pour étudier pendant si longtemps, nous avons pensé qu'il était temps de demander si les Hsp70 eucaryotes se comportent comme celles des bactéries ou non. Après tout, il n'est pas surprenant qu'elles soient différentes car les bactéries sont si rationalisées et ont moins de complexité fonctionnelle que les eucaryotes. choc, qui endommagent les protéines, Elle ajoute.

"Je tiens à souligner que ce que nous avons appris chez les bactéries est absolument essentiel pour comprendre les membres plus sophistiqués de la famille des chaperons de mammifères. Nous avons disséqué l'architecture de la bactérie Hsp70 et l'avons liée à ses changements structurels fonctionnels. Nous connaissions l'importance des interfaces clés entre domaines fonctionnels. Nous avons noté qu'il y avait des variations évolutives généralisées dans ces interfaces chez les mammifères Hsp70. Nous avons postulé que ces variations se refléteraient dans la diversification fonctionnelle. "

Les détails de ce travail financé par le programme Maximizing Investigators' Research Awards du NIH apparaissent cette semaine dans Actes de l'Académie nationale des sciences . Les co-auteurs de Gierasch incluent le chercheur postdoctoral Wenli Meng, professeure assistante de recherche Eugenia Clerico et étudiante de premier cycle, Nathalie McArthur, maintenant un étudiant diplômé à Columbia.

Gierasch explique que les molécules chaperon polyvalentes, connus comme des outils universels de repliement des protéines cellulaires, interagissent avec de nombreux types de protéines et sont impliquées dans de nombreuses fonctions cellulaires. Les Hsp70 aident les protéines à se replier, se déplacer à travers les membranes, assembler en complexes, être ciblé pour la dégradation, et pour éviter les erreurs de pliage et d'agrégation nuisibles. Ils sont considérés comme des plaques tournantes dans le réseau de contrôle de la qualité des protéines finement équilibré de la cellule pour une bonne raison, elle note.

Les chercheurs soulignent que les Hsp70 accomplissent ces fonctions nombreuses et variées par un mécanisme conservé qui repose sur des cycles de liaison modulée par les nucléotides et de libération de leurs protéines clientes, un processus que Gierasch appelle "l'amarrage et le désamarrage du domaine". Pour examiner en détail les cycles d'amarrage et de désamarrage du domaine des Hsp eucaryotes et bactériens, Gierasch et ses collègues ont utilisé des techniques de dissection de domaine, essais biochimiques et expériences de spectrométrie de résonance magnétique nucléaire spécialisées.

Ils rapportent avoir trouvé des "différences significatives" entre le fonctionnement des chaperons bactériens et eucaryotes, notamment que la Hsp70 bactérienne favorise un état dans lequel les deux domaines sont « intimement amarrés significativement plus » par rapport aux chaperons eucaryotes plus faiblement liés. Gierasch dit, « Dans la cellule bactérienne, le chaperon peut garder son client plus longtemps. Imaginez des mains tenant une corde. Dans la cellule eucaryote, on dirait que la main saisit de manière transitoire et lâche prise tout le temps, tandis que dans la cellule bactérienne, la molécule s'accroche la plupart du temps."

Le biologiste moléculaire spécule qu'il pourrait être avantageux sur le plan de l'évolution pour les cellules eucaryotes d'avoir développé une technique de liaison plus flexible qui permette de transférer plus rapidement et en douceur ses clients aux processus en aval. « Il se peut que la fonction bactérienne soit plus spécifique et plus étroite, dominée par la biosynthèse des protéines et fournissant une aide au repliement. Mais l'eucaryote Hsp70 peut être amené à transmettre son client à des partenaires dans l'une quelconque des fonctions auxquelles il participe - le Hsp70 ne doit pas être trop serré. Si le client reste trop longtemps dans un Hsp70, il ne sera pas transmis au processus suivant, " fait remarquer Gierasch.

"Ces résultats soulignent l'accordabilité des fonctions Hsp70 par modulation des interfaces allostériques par diversification évolutive, " déclarent les auteurs, "et suggèrent également des sites où la liaison de modulateurs à petites molécules pourrait influencer la fonction de Hsp70." Ces informations devraient aider les chercheurs à comprendre le mécanisme des diversités fonctionnelles de Hsp70 et à concevoir des modulateurs Hsp70 spécifiques à petites molécules, ajoutent-ils.

Être capable de "régler" Hsp70s est depuis longtemps un objectif des chercheurs en médecine qui cherchent des moyens de traiter des maladies telles que le cancer et les troubles neurologiques. Comme l'explique Gierasch, cependant, les molécules chaperons sont si intimement impliquées dans tant de processus cellulaires que tenter de moduler l'un d'entre eux affectera d'autres processus.

"Si vous voulez guérir le cancer, vous voudrez peut-être inhiber les Hsp70, " note-t-elle, "mais si vous voulez une thérapie pour la maladie d'Alzheimer, qui est une maladie du repliement des protéines, vous souhaitez les activer. Notre nouvelle compréhension plus approfondie des Hsp70 eucaryotes peut offrir une voie pour les moduler avec plus de spécificité. Cela peut nous donner la capacité d'isoler et de réguler une fonction particulière."