Les gouttelettes d'antibiotique produites par Streptomyces coelicolor cultivé sur une boîte de Pétri. Crédit :Université de Warwick
L'acide sclérique a été découvert en capturant et en manipulant un fragment d'ADN de bactéries du sol Streptomyces sclerotialus, et pourrait aider à lutter contre les infections bactériennes - par des chercheurs de la Faculté des sciences de la vie et du Département de chimie, Université de Warwick.
Une équipe dirigée par le Dr Christophe Corre et le Dr Manuela Tosin ont publié dans Sciences chimiques la caractérisation d'un nouveau produit naturel bioactif dont les dérivés pourraient être utilisés comme antibiotiques et aider à lutter contre les infections.
La nouvelle molécule a été cryptée dans un groupe silencieux de gènes dans la bactérie du sol Streptomyces sclerotialus (isolée à Pune en Inde) et découverte en activant une voie par ailleurs silencieuse à l'aide d'une combinaison d'analyses bioinformatiques, CRISPR/Cas9 édition de gènes et instrumentation de chimie analytique.
Les outils bioinformatiques permettent d'identifier les protéines codées dans les séquences d'ADN et de prédire le rôle qu'elles peuvent jouer. Dans la majorité des études visant à découvrir de nouveaux produits naturels, les chercheurs recherchent des enzymes conservées ayant une homologie avec des machines biosynthétiques connues. Dans cette étude, les éléments régulateurs conservés associés aux gènes biosynthétiques ont été ciblés. Une approche qui devrait conduire à la découverte de produits naturels assemblés par de véritables nouveaux types de biocatalyseurs.
L'étude a révélé une nouvelle classe structurelle de produits naturels, mais également de nouvelles enzymes biosynthétiques qui catalysent des réactions de condensation uniques entre les éléments constitutifs de l'acide sclérique. Ces enzymes pourraient trouver des applications futures en tant que biocatalyseurs pour la fabrication de produits chimiques de grande valeur.
L'expression et la manipulation du groupe de gènes d'intérêt ont été réalisées dans un organisme secondaire à l'aide d'une technologie d'édition de gènes rapide et efficace basée sur CRISPR/Cas9. Cela signifie qu'il n'est pas nécessaire d'optimiser un protocole pour l'ingénierie des espèces bactériennes d'intérêt, et cette approche peut être étendue pour exploiter des clusters de gènes identifiés dans des bactéries génétiquement intraitables ou même dans des métagénomes (matériel génétique récupéré directement à partir d'échantillons environnementaux).
L'approche consistant à concevoir des voies génétiquement silencieuses que les bactéries sont censées utiliser « normalement » pour supplanter d'autres micro-organismes pourrait entraîner la découverte d'une grande variété de nouveaux composés antimicrobiens, ce qui pourrait aider à résoudre la crise de la résistance aux antibiotiques.
Les chercheurs ont ensuite testé les pouvoirs antibiotiques possibles de l'acide sclérique et ont constaté qu'il présentait une activité antibactérienne modérée contre Mycobacterium tuberculosis (H37Rv), présentant une inhibition de 32% sur la croissance de cette souche. L'acide sclérique a également montré une activité inhibitrice sur l'enzyme métabolique associée au cancer, la nicotinamide N-méthyltransférase (NNMT).
Dr Christophe Corre (se lève) avec des étudiants. Crédit :Université de Warwick
Le Dr Christophe Corre, qui fait partie du Warwick Integrative Synthetic Biology Center, a commenté :
"Au cours de la dernière décennie, une combinaison d'avancées technologiques, en particulier dans le séquençage de l'ADN, développement d'outils de bioinformatique, génie génétique microbien et chimie analytique, a vraiment changé la donne. De nouvelles stratégies ont été développées pour exploiter les génomes des bactéries et accéder à une vaste source inexploitée de nouvelles molécules à potentiel thérapeutique, notamment pour traiter les maladies infectieuses.
En utilisant la biologie synthétique, notre étude a mis en évidence que la rupture des verrous au niveau transcriptionnel déclenche la production de substances bioactives vraiment nouvelles. Le prochain changement de jeu sera la mise en œuvre réussie de l'automatisation et de la robotique pour caractériser les milliers de produits naturels qui restent cryptés au niveau de l'ADN. »
