Une mutation rare dans un gène provoque une faiblesse des os chez les souris et les humains, mais pas pour les raisons auxquelles vous pourriez vous attendre. Les chercheurs de l'UConn rapportent dans le numéro du 7 septembre de la Journal de chimie biologique comment cette mutation crée plus de cellules productrices d'os mais entraîne moins d'os, et découvrez des indices intrigants sur la façon dont le gène pourrait affecter d'autres affections aussi diverses que le cancer du sein et la démence.

Nos corps fabriquent constamment de nouveaux os et réabsorbent les anciens. Des os faibles se produisent lorsque ce cycle est déséquilibré, et trop d'os est réabsorbé. Ce déséquilibre de la production osseuse est plus fréquent chez les personnes âgées, mais cela arrive parfois chez les plus jeunes. Étudier ce qui ne va pas dans ces cas particuliers de personnes plus jeunes pourrait donner des indices sur les causes de l'affaiblissement des os chez les personnes âgées, trop.

Un tel cas particulier est apparu en 1977, lorsqu'une fille avec des os s'amincissant et une méningocèle – des parties de la membrane de sa moelle épinière dépassaient par des ouvertures dans ses vertèbres de la moelle épinière – est allée voir son médecin. Parce que sa mère avait les mêmes traits, le médecin soupçonna qu'il était héréditaire et l'appela syndrome de Lehman.

Seulement une centaine de personnes atteintes du syndrome de Lehman ont été identifiées, et ils ont tous la même mutation dans leur ADN. La mutation modifie un gène appelé Notch3, fait partie d'une famille de gènes qui contrôlent le destin des cellules; les gènes Notch fabriquent des protéines qui aident les cellules à décider ce qu'elles veulent être quand elles grandissent. Le mutant Notch3 faisait manifestement quelque chose pour perturber l'équilibre délicat des cellules osseuses.

Le directeur du Center for Skeletal Research à UConn Health, Ernesto Canalis, et ses collègues Jungeun Yu, Lauren Schilling, et Stefano Zannotti, demandé exactement ce qui se passait. Découvrir, ils ont conçu une souris pour qu'elle porte la même mutation Notch3 que les personnes atteintes du syndrome de Lehman.

Les souris atteintes du syndrome de Lehman leur ont montré exactement comment l'équilibre délicat entre les cellules de fabrication et de décomposition osseuse avait mal tourné. Voici ce qui s'est passé :le Notch3 muté a produit une protéine plus solide que la version normale. Le travail de cette protéine est de dire aux cellules de se transformer en cellules productrices d'os, appelés ostéoblastes. La protéine la plus solide est restée plus longtemps, et a encouragé plus de cellules à devenir des ostéoblastes. Ça a l'air d'être une bonne chose, droit? Mais ce n'est pas. Parce qu'à mesure que les cellules mûrissaient, ces ostéoblastes supplémentaires ont été enfouis dans leurs os. Et une fois enterré, les ostéoblastes ont commencé à produire le ligand RANK, un signal qui dit au corps de fabriquer des cellules qui réabsorbent l'os. Ces recycleurs osseux sont appelés ostéoclastes. Parce qu'il y avait des ostéoblastes supplémentaires, plus étaient enterrés et fabriquaient un ligand RANK que d'habitude. Et le ligand RANK supplémentaire a conduit à plus d'ostéoclastes - les réabsorbeurs osseux - ce qui a entraîné la résorption d'une trop grande quantité d'os par le corps.

"Personne n'avait étudié les mutations Notch3 dans le squelette avant nous. Il n'y avait rien, " dit Canalis. Il pense que le modèle de souris reproduit avec précision ce qui se passe chez les humains avec la mutation. " Ce sont des augmentations subtiles de Notch3, et les changements chez les souris sont dans les attentes de la vie réelle, " il dit.

Canalis et ses collègues traitent maintenant les souris atteintes du syndrome de Lehman pour voir si elles peuvent inverser les effets du mutant Notch3, et ils créent également des souris qui n'ont la mutation que dans des cellules spécifiques, pour s'assurer que c'est bien Notch3 qui est responsable de la faiblesse des os, et d'identifier le type de cellule qui est le vrai coupable.

Des mutations dans Notch3 ont également été associées à la capacité des cancers du sein à envahir les os, et sont impliqués dans CADASIL, un accident vasculaire cérébral héréditaire qui provoque une démence précoce. Canalis espère qu'une meilleure compréhension de la façon dont le gène influence le destin des cellules offrira des informations sur les maladies squelettiques et autres.