Une découverte révolutionnaire par des chimistes de l'Université du Texas à San Antonio (UTSA) aura un impact significatif sur la façon dont les sociétés pharmaceutiques développent de nouveaux traitements médicamenteux. La percée concerne le fluor, qui forme la deuxième liaison carbone la plus forte (C-F) connue de la science, après la liaison carbone-silicium (C-Si).

Le fluor est l'un des éléments les plus fondamentaux de la vie. Sous sa forme fluorée, c'est un minéral aux propriétés anti-acides utilisé dans le dentifrice et l'eau potable pour prévenir les caries dentaires. Ce petit, élément non toxique est également largement utilisé par les chimistes médicinaux dans le traitement du cancer, antibiotiques, antidépresseurs, stéroïdes et autres médicaments. Le fluor est répandu dans les médicaments modernes car il stabilise les médicaments et améliore leur activité biologique.

Pendant de nombreuses années, chercheurs du Laboratoire de recherche sur les métalloprotéines de l'UTSA, dirigé par Aimin Liu, un professeur distingué Lutcher Brown, ont étudié la régulation des thiols, des composés qui affectent une variété de fonctions biologiques chez les mammifères tels que les niveaux de stress redox, bilan énergétique, signalisation cellulaire, santé cardiaque, et les maladies auto-immunes et neurologiques. Lorsque les niveaux de thiol sont stables, les individus sont généralement en bonne santé. Quand ils augmentent trop et trop longtemps, des affections telles que la polyarthrite rhumatoïde, cancer du sein, Les maladies d'Alzheimer et de Parkinson peuvent se développer.

La cystéine dioxygénase (CDO) et la cystéamine dioxygénase (ADO) régulent les niveaux de thiol du corps. Lorsque les niveaux de thiol sont élevés, CDO et ADO développent des amplificateurs catalytiques pour éliminer rapidement le thiol du corps. Les scientifiques ne savent pas encore précisément comment les enzymes fabriquent les amplificateurs. Les chercheurs de l'UTSA étudiaient cela lorsqu'ils ont fait leur importante découverte.

Les scientifiques ont appliqué une technique sur CDO appelée expansion du code génétique. La technique de pointe a été apportée à l'UTSA par le boursier post-doctoral Jiasong Li, et a été initialement inventé par le laboratoire Peter G. Schultz du Scripps Research Institute.

Les chercheurs ont créé une nouvelle forme de CDO avec deux liaisons carbone-fluor très fortes. Cela aurait dû rendre plus difficile pour l'enzyme de rompre ces liaisons carbone-fluor et de produire son amplificateur catalytique. Ce qu'ils ont observé, cependant, les a surpris. Ils ont découvert que le CDO modifié était encore capable de briser ses liaisons carbone-fluor pour générer son assemblage catalytique complet.

C'est la première fois que des scientifiques démontrent le clivage (rupture) d'une liaison carbone-fluor par oxydation dans les protéines. Cela signifie qu'il est possible que les corps humains soient capables de rompre ces liens dans les drogues consommées.

Les chercheurs de l'UTSA ont également découvert des indices sur la façon dont les thiols génèrent leurs amplificateurs catalytiques après la construction des protéines. Leur découverte est décrite dans Nature Chimie Biologie .

« C'est une découverte importante. Plus de 20 % des médicaments pharmaceutiques contiennent du fluor, " a déclaré Michael Doyle, la chaire universitaire distinguée Rita et John Feik en chimie médicinale à l'UTSA. « À cause de leur force, les liaisons fluor-carbone résistent au métabolisme normal des médicaments et peuvent prolonger la durée de vie bénéfique du médicament dans le corps. Le fluor dans les molécules médicamenteuses peut également augmenter leur capacité à traverser les barrières membranaires et à pénétrer dans les cellules. Que le carbone-fluor soit fortement résistant au clivage est une croyance de longue date en chimie médicinale. La découverte du professeur Liu change cela."

Pour approfondir leur découverte, le laboratoire Liu, dont un étudiant de troisième année à l'UTSA, étudiants diplômés, des boursiers postdoctoraux et deux chimistes du personnel - Wendell Griffith et Daniel Wherritt - ont utilisé une approche similaire pour déterminer l'assemblage catalytique de l'ADO, une enzyme sœur de CDO. En plus d'avoir réussi à identifier l'amplificateur catalytique dans ADO, ils ont découvert un motif structurel unique qui a entravé sa détection par les techniques de laboratoire de routine. Ces résultats sont rapportés dans un autre article récemment publié dans Angewandte Chemie , une revue chimique de renommée internationale.

"Le laboratoire du Dr Liu offre d'excellentes opportunités aux étudiants de s'impliquer dans des projets de recherche très intéressants et percutants, " dit Waldemar Gorski, professeur et président du département de chimie de l'UTSA.

Alors que le fluorure est largement utilisé par les chimistes médicinaux dans les traitements médicamenteux, Liu dit que la découverte de son équipe devrait rappeler aux sociétés pharmaceutiques que la chimie du fluor est très complexe. Bien que précieux, il leur recommande de procéder avec prudence, car il y a encore beaucoup à apprendre.

« Nous constatons une ruée des sociétés pharmaceutiques pour obtenir des médicaments grâce au développement, dans les essais cliniques et sur le marché, " a déclaré Liu. " Cette recherche nous rappelle que nous devons être minutieux et prudents. La chimie du fluor est très complexe."

"Cette recherche est d'une importance vitale, " a déclaré Howard Grimes, Doyen par intérim du Collège des sciences de l'UTSA. « La compréhension de la liaison C-F est essentielle à notre compréhension de la conception des médicaments et à l'amélioration de la vie des patients. »