Une nouvelle étude révèle que plusieurs médicaments pour traiter les cancers hématologiques sont moins efficaces que prévu pour inhiber une enzyme spéciale. Les chercheurs ont également identifié de nouveaux composés phares qui pourraient potentiellement améliorer les traitements existants et ouvrir la voie à de nouveaux médicaments contre le diabète et l'obésité.
Presque tous les traitements médicaux sont basés sur des médicaments qui inhibent l'activité des protéines dans le corps, les laissant incapables de contribuer au développement de choses telles que les tumeurs, des maladies inflammatoires ou des troubles métaboliques tels que le diabète et l'obésité.
Un certain nombre de médicaments ciblant un groupe de protéines, les enzymes dites HDAC, ont attiré l'attention ces dernières années de la part des chercheurs et des développeurs de médicaments, car ils contribuent au développement de résistances aux traitements anticancéreux. De nouvelles recherches ont démontré qu'ils jouent également un rôle crucial dans toute une gamme d'autres maladies dues à une dérégulation des gènes humains.
Une équipe de recherche en chimie organique à la Faculté des sciences de la santé et des sciences médicales, Université de Copenhague, a étudié les 11 enzymes HDAC exprimées dans les cellules humaines pour développer des molécules spécifiques qui peuvent se lier aux enzymes et bloquer leur activité dans le corps.
Dans une étude qui vient d'être publiée dans Biologie Chimique Cellulaire , les chercheurs ont effectué un large éventail de tests utilisant des molécules conçues chimiquement pour révéler les activités des enzymes HDAC et fournir des informations sur leur fonction au niveau moléculaire. A leur grande surprise, ils ont fait un certain nombre de nouveaux, découvertes non décrites liées à l'enzyme HDAC11.
"Nous avons trouvé une poignée qui permettra l'identification de nouveaux inhibiteurs et cela pourrait potentiellement jouer un rôle vital dans le développement de médicaments pour traiter plusieurs maladies, " déclare le Pr Christian Adam Olsen, Centre des produits biopharmaceutiques de l'Université de Copenhague.
L'étude montre que HDAC11 peut cliver des modifications inattendues à la surface des protéines. Les protéines sont constituées de longues chaînes de 20 acides aminés différents dans différentes séquences produites par le ribosome. Les surfaces des protéines sont également par la suite modifiées chimiquement dans les cellules. Il s'avère maintenant que HDAC11 affecte des variantes spécifiques de ces modifications. En construisant des molécules chimiques capables de se lier à HDAC11 et de la réguler, les chercheurs peuvent inhiber les mécanismes causant des maladies et la production de cellules endommagées par le corps.
Faible efficacité des médicaments approuvés
Dans le cadre de l'étude, les chercheurs ont étudié une gamme de médicaments existants pour le traitement des cancers hématologiques, y compris la leucémie et le lymphome, et d'autres inhibiteurs d'HDAC bien connus. Étonnamment, il s'est avéré que plusieurs des inhibiteurs existants étaient incapables de bloquer l'activité enzymatique nouvellement découverte de HDAC11.
"Ce fut la deuxième surprise majeure de l'étude et suggère que l'efficacité des médicaments ciblant HDAC contre l'enzyme HDAC11 devrait être réévaluée. Pendant longtemps, On pensait que de nombreux inhibiteurs de HDAC affectaient HDAC11, mais nous devons maintenant remettre cela en question. D'autre part, nous avons identifié des inhibiteurs puissants à partir de notre bibliothèque de composés que nous pouvons utiliser comme point de départ pour identifier de nouveaux candidats ayant le potentiel de développer des médicaments, ", explique Christian Adam Olsen.
Bibliothèque de cibles médicamenteuses étendue
L'étude était basée sur des tests approfondis avec les 11 enzymes HDAC humaines. En parallèle avec des groupes de recherche internationaux, les chercheurs ont développé des substrats modifiés chimiquement pour le criblage in vitro de l'activité enzymatique.
Cela a maintenant abouti à une vaste bibliothèque offrant un aperçu des activités enzymatiques des HDAC contre une variété de modifications de protéines in vitro. Les chercheurs ont appliqué leur découverte pour développer le premier test efficace pour déterminer l'efficacité des médicaments contre HDAC11 in vitro, qui peut devenir important pour le développement futur de médicaments contre une série de maladies telles que le diabète, cancer, maladie inflammatoire, et les maladies auto-immunes.
