À l'aide d'une simulation informatique d'un récepteur important, Des scientifiques de l'EPFL ont découvert un nouveau site de liaison pour les ligands naturels et les médicaments. Le nouveau site pourrait être présent sur d'autres récepteurs et pourrait être exploité dans de nouveaux traitements pour de multiples maladies.
La plupart des processus biologiques dans une cellule passent par des récepteurs. Ce sont des protéines spécialisées qui sont activées lorsqu'un ligand s'y lie. Les ligands peuvent être toutes sortes de molécules (par exemple, des hormones, acides nucléiques, neurotransmetteurs, etc.), et en se liant à des récepteurs - et à d'autres protéines - ils exécutent des processus complexes tels que la maintenance cellulaire, réponses immunitaires, génétique et autres.
Ces processus cellulaires normaux impliquent des "dominos" complexes de signaux biochimiques qui sont transportés à travers la cellule par le biais d'interactions protéine-ligand. D'autre part, elles sont également au cœur d'un grand nombre de maladies. Toute une branche de recherche connue sous le nom de "pharmacologie des récepteurs" est dédiée à l'exploitation de ces interactions avec des ligands synthétiques (médicaments), essayer de trouver des sites de liaison de ligands qui peuvent être exploités comme cible médicamenteuse.
Maintenant, des scientifiques dirigés par le professeur Horst Vogel à l'EPFL ont développé une simulation informatique du très répandu récepteur muscarinique de l'acétylcholine. Spécifiquement, les scientifiques ont examiné les sous-types M3 et M4 du récepteur, qui sont majoritairement impliqués dans la fonction des poumons (M3) et du système nerveux central (M3 et M4).
Les récepteurs appartiennent à la grande famille des "récepteurs couplés aux protéines G" (RCPG), qui détectent généralement des signaux provenant de l'extérieur des cellules, comme la lumière, les hormones, ou des neurotransmetteurs. Lors de l'activation, Les GPCR modifient leur structure de telle manière qu'ils peuvent se lier et activer d'autres protéines à l'intérieur de la cellule et finalement activer le processus approprié.
Les GPCR sont la cible de plus d'un tiers des composés thérapeutiques modernes, ce qui signifie que la découverte de nouveaux sites de liaison de ligands peut aider à concevoir des médicaments ciblés GPCR plus efficaces.
L'équipe a utilisé ce que l'on appelle des "simulations de dynamique moléculaire", qui est une méthode pour simuler l'étude des mouvements physiques des atomes et des molécules dans un ordinateur. La méthode peut révéler des détails jusqu'au niveau des atomes individuels, offrant ainsi un moyen à haute résolution d'examiner comment divers ligands se lient au récepteur - et, plus important, où.
L'étude a révélé un nouveau site de liaison sur les récepteurs de l'acétylcholine, qui peuvent être exploités pharmacologiquement pour comprendre les processus de liaison et d'activation des ligands. Lorsqu'un ligand se lie au nouveau site, il provoque l'expansion de l'ensemble du site. Le site semble capable de lier de petits ligands et de provoquer sur le récepteur des effets différents de ceux du ligand "principal".
En examinant plus de 200 structures GPCR liées à un ligand, les chercheurs ont découvert que la plupart des ligands se lient aux sites traditionnels (« orthostériques ») des récepteurs. Cependant, un récepteur qui se lie au leucotriène (LTB4) et dirige les cellules immunitaires vers les sites d'infection semble se lier à un "double" ligand, qui lie le nouveau site découvert dans les deux récepteurs de l'acétylcholine. Le nouveau site a été détecté dans de nombreux autres des plus de 200 récepteurs que les scientifiques ont examinés.
L'étude montre que le nouveau site de liaison pourrait exister dans d'autres GPCR, ouvrant une nouvelle opportunité pour la découverte de médicaments GPCR. "L'étude montre la puissance des méthodes de calcul pour résoudre en détail atomique les réactions de signalisation médiées par les récepteurs centraux, " dit Horst Vogel. " La prochaine étape difficile consiste à utiliser des méthodes informatiques pour concevoir de nouveaux composés qui s'adapteraient aux sites de liaison nouvellement trouvés pour activer ou désactiver le récepteur dans un mode défini et ainsi concevoir de nouveaux médicaments. "
