A l'aide d'un capteur infrarouge, les biophysiciens de la Ruhr-Universität Bochum (RUB) ont réussi à analyser rapidement et facilement quels agents actifs affectent la structure des protéines et combien de temps dure cet effet. Ainsi, Le professeur Klaus Gerwert et le Dr Jörn Güldenhaupt ont effectué des mesures résolues dans le temps des modifications de la structure des échafaudages protéiques, qui ont été déclenchés par les agents actifs. Leurs méthodes pourraient un jour aider à développer des médicaments avec peu d'effets secondaires de manière rapide et ciblée. L'équipe a publié un rapport sur ses recherches, qui a été menée sous l'égide du programme financé par l'UE Innovative Medicines Initiative dans le cadre du projet Kinetics for drug discovery (K4DD), dans la revue Angewandte Chemie le 17 mai, 2018.

L'efficacité de nombreux médicaments repose sur le fait qu'ils manipulent le métabolisme des cellules en inhibant l'activité de protéines spécifiques. À cette fin, la molécule de médicament doit se lier à la protéine cible respective, alors que l'actif se dépose le plus souvent dans les compartiments fonctionnels des protéines, qui sont souvent creux comme une poche.

Dans le cas de certains agents actifs, la liaison à la protéine cible modifie en outre la structure de la surface de la protéine. Suite à ce que l'on appelle le changement de conformation, de nouvelles surfaces et pochettes de reliure deviennent accessibles, et un agent actif peut en outre être adapté pour les assortir. Ce procédé se traduit souvent par une meilleure sélectivité des actifs, réduisant ainsi les effets secondaires.

"La façon dont un agent actif affecte la structure de sa protéine cible a jusqu'à présent été analysée à l'aide de méthodes longues et consommatrices de matériel, qui peuvent fournir des informations spatiales extrêmement détaillées, mais qui ne donnent de résultats que des semaines voire des mois plus tard, " explique Jörn Güldenhaupt.

Développé par les chercheurs de Bochum, la nouvelle méthode fournit des informations sur les changements structurels en quelques minutes, et il peut même réduire le type de changement structurel. Le capteur est basé sur un cristal perméable à la lumière infrarouge. La protéine est liée à sa surface. Les spectres infrarouges sont enregistrés à travers le cristal, tandis que la surface est rincée avec des solutions avec ou sans aucun agent actif. Le capteur détecte les changements dans la zone spectrale de la protéine qui est sensible à la structure, c'est-à-dire la région dite du milieu, qui est caractéristique de l'échafaudage d'une protéine. Si des changements surviennent, il est évident que l'agent actif a modifié la forme de la protéine.

En collaboration avec la société Merck, l'équipe a démontré la fiabilité de cette méthode en analysant la manière dont deux groupes d'agents actifs différents affectaient la protéine de choc thermique HSP90. C'est une aide au repliement qui aide les protéines nouvellement générées dans la cellule à former la structure tridimensionnelle correcte. En raison de leur métabolisme extrêmement actif, les cellules tumorales en ont besoin de toute urgence. Les agents actifs inhibiteurs de HSP90 constituent une approche pour le développement de médicaments qui arrêtent la croissance tumorale.

La vitesse à laquelle une molécule de médicament se désengage de la protéine cible correspond à la période d'efficacité du médicament dans le corps. Les agents actifs avec une durée de vie complexe élevée sont liés à la protéine cible pendant une longue période, restant ainsi efficace pendant longtemps. Les comprimés contenant de tels agents actifs ne doivent être pris qu'une fois par jour, par exemple, et ont souvent moins d'effets secondaires. "Étant donné que notre capteur agit comme un système d'écoulement, nous pouvons rincer les agents actifs de la protéine cible après la liaison et, par conséquent, mesurer l'évolution de l'efficacité dans le temps, " explique Klaus Gerwert.