Les cellules se propagent en faisant des copies d'elles-mêmes via la réplication du génome. Discutablement, la réplication de l'ADN est le mécanisme le plus fondamental et le plus conservé de toutes les formes de vie. Percer le secret de la façon dont ce processus est réalisé avec la plus grande précision est la clé pour comprendre le secret de la vie. Lorsque Watson et Crick ont ​​proposé pour la première fois comment l'ADN est répliqué sur la base de la structure de la double hélice d'ADN il y a plus d'un demi-siècle, beaucoup pensaient que la structure de la machinerie qui sépare les deux brins d'ADN pour la réplication serait à venir. Cependant, la machine de réplication s'avère beaucoup plus compliquée qu'on ne l'imaginait auparavant en raison de sa grande taille, son caractère tripartite (il est composé de trois moteurs) et sa flexibilité. Les informations structurelles pour la machinerie de réplication de l'ADN à résolution atomique par des méthodes conventionnelles n'étaient disponibles que très récemment avec l'avènement de la révolution de résolution de la technologie cryo-EM.

Une série d'articles publiés par la collaboration Tye (HKUST)/Gao (Université de Pékin) ouvre la porte au décryptage du fonctionnement de la machinerie de réplication de l'ADN à des résolutions sans précédent. La première, Publié dans La nature 2015, déterminé la structure du moteur central de la machine de réplication de l'ADN appelé le complexe MCM. Le second a signalé une structure en anneau ouvert du complexe Cdt1-Mcm2-7 en tant que précurseur du double hexamère MCM. Le troisième apparaît maintenant dans La nature , détaillant la structure atomique du complexe de reconnaissance d'origine (ORC) qui sélectionne les sites de départ à l'échelle du génome pour initier la réplication de l'ADN.

Chaque être humain est issu d'une seule cellule (œuf fécondé) après environ 1016 divisions cellulaires. Chaque division cellulaire nécessite la réplication exacte du génome de telle sorte que chaque cellule fille reçoive un complément complet de l'information génétique identique sous forme d'ADN. Une réplication aberrante de l'ADN qui entraîne des divisions cellulaires dérégulées est la cause de nombreux cancers et troubles du développement. La réplication du génome est tout aussi importante dans le maintien des organismes vivants, car toutes les cellules ont des "dates d'expiration" et la plupart sont reconstituées par des cellules souches qui conservent la capacité de se diviser.

Le vieillissement est aussi un phénomène général de panne de la machinerie de réplication, soit dans la synthèse de réparation de l'ADN endommagé, soit dans la fidélité de la réplication du génome entier. Dans une étude dirigée par le professeur Bik Tye et le Dr Yuanliang Zhai à HKUST, avec le professeur Ning Gao à l'Université de Pékin, la structure de la machine appelée Origin Recognition Complex (ORC) qui initie la réplication de l'ADN a été déterminée pour la première fois à une résolution atomique en utilisant la cryomicroscopie électronique. Cette structure explique comment ORC est capable de scanner une mer de bases (l'ADN est composé de 4 bases, UNE, T, G, C) pour sélectionner les sites corrects programmés pour le début de la réplication de l'ADN. On pense qu'une sélection aveugle de trop de sites peut conduire à une réplication rapide du génome et donc à des divisions cellulaires rapides, une caractéristique des cellules cancéreuses. En revanche, une sélection inefficace de sites entraînant des divisions cellulaires lentes, en particulier à des moments critiques du développement humain, peut entraîner des troubles du développement.

Un exemple en est le syndrome de Meier-Gorlin (MGS), une forme rare de nanisme héréditaire qui se caractérise par un retard de croissance prénatal et une petite taille postnatale proportionnelle. De façon intéressante, les mutations associées au MGS sont localisées dans cinq gènes (ORC1, ORC4, ORC6, CDT1 et CDC6), qui sont tous des composants de la machine d'initiation de la réplication de l'ADN. Les individus atteints de mutations ORC1 et ORC4 semblent avoir la petite taille la plus sévère. Dans l'étude publiée dans le numéro actuel de Nature, Tye/Gao a montré que des six sous-unités qui forment le complexe ORC de la machine d'initiation de la réplication, ORC1 et ORC4 jouent le rôle déterminant dans le mécanisme de sélection des sites d'initiation.

Fondamentalement, la fonction la plus importante de l'ORC est de recruter le complexe double hexamérique MCM, le noyau catalytique de l'ADN hélicase qui sépare l'ADN duplex, sur l'ADN d'origine. La structure atomique de l'ORC liée à l'ADN rapportée dans ce numéro de Nature révèle que la courbure de l'ADN par l'ORC fournit une surface d'amarrage pour l'insertion de l'ADN dans l'anneau ouvert de l'hélicase MCM. Par ailleurs, il révèle que l'ADN d'origine est sélectionné pour sa structure unique plutôt que pour sa séquence de bases spécifique. Ces nouvelles découvertes aident à expliquer comment l'ORC sélectionne des origines de réplication sur des sites uniques du génome qui ne sont pas prévisibles uniquement par leurs séquences de bases.

La réplication de l'ADN est une caractéristique déterminante pour tous les organismes vivants et la machine qui exécute cette fonction est conservée du champignon aux plantes en passant par l'homme. Comprendre la structure atomique de la machine de réplication de l'ADN (ou de toute machine biomoléculaire) est fondamentalement important car toute la technologie et l'ingénierie appliquées sont fondées sur la science/connaissance fondamentale. Par exemple, une vue tridimensionnelle de la machine de réplication de l'ADN à une résolution de 3Å peut nous aider à identifier de meilleures cibles pour le traitement du cancer, de sorte que des produits chimiques synthétiques puissent être personnalisés pour s'adapter à la cible. Plus important, Les structures nous aident à comprendre pleinement les fonctions mécanistiques des machines moléculaires et donc les racines des maladies dues aux fonctions sous-optimales de ces machines. Vers cet objectif, l'Université des sciences et technologies de Hong Kong établira une installation de microscopie cryoélectronique de pointe pour l'étude des structures à haute résolution des machines biomoléculaires.