Un groupe de chercheurs japonais, principalement de l'Université d'agriculture et de technologie de Tokyo (TUAT) et de l'Université d'Hokkaido, a considérablement amélioré et accéléré la production d'alcaloïdes indoliques au squelette diversifié, composé des échafaudages médicalement pertinents. En s'appuyant sur des approches computationnelles et synthétiques, ce groupe a développé avec succès un procédé synthétique concis et polyvalent générant des échafaudages complexes multicycliques densément fonctionnalisés, ce qui faciliterait le développement à la fois de la médecine et des produits agrochimiques.

Cette approche synthétique utilisant le réactif zinc (II) à la place des réactifs à base de Hg(II) ou d'or est également respectueuse de l'environnement et beaucoup moins chère que celles utilisées à ce jour. La recherche a été publiée dans Sciences chimiques le 1er mai, 2019.

Les plantes et les champignons qui contiennent des alcaloïdes indoliques sont utilisés depuis longtemps en médecine traditionnelle. Dans les efforts pour synthétiser les alcaloïdes complexes, les chimistes développent généralement une stratégie synthétique personnalisée pour une construction efficace de l'échafaudage ciblé unique. En revanche, cette approche synthétique permet une synthèse concise et divergente d'échafaudages alcaloïdes squelettiques divers en utilisant un intermédiaire multipotent commun lors de l'activation de la fraction alcyne avec le réactif zinc (II).

"Nous avons réussi à réaliser une synthèse programmable des quatre squelettes alcaloïdes distincts en mettant en œuvre des annulations divergentes. Il a été démontré que les quatre types de modes d'annulation sont contrôlés de manière programmable par des choix appropriés des substituants à proximité des centres de réaction, optimisation des solvants et des conditions de réaction, " dit Hiroki Oguri, Doctorat., auteur correspondant et professeur au Département de chimie appliquée, Ecole Supérieure d'Ingénieurs, TUAT, Japon.

En intégrant des méthodes d'investigation computationnelles et expérimentales, les chercheurs ont pu non seulement mieux comprendre le mécanisme de réaction proposant des états de transition uniques, mais aussi pour présenter une stratégie synthétique utile pour l'accès concis et divergent aux structures alcaloïdes pertinentes en médecine.

"Ces résultats expérimentaux soulignent que Zn(OTf) 2 -l'activation médiée des alcynes fournit des méthodologies synthétiques relativement inexplorées mais polyvalentes pour la synthèse directe et flexible d'échafaudages alcaloïdes rappelant les produits naturels, " ajoute Oguri.

Les chercheurs prévoient de mettre en œuvre leurs méthodes pour créer des composés autres que les alcaloïdes indoliques, et ils envisagent que leur méthode pourrait offrir des lignes directrices à la fois rationnelles et inattendues pour la conception d'autres réactions similaires. L'intégration de stratégies synthétiques pour générer des variations structurelles avec une approche informatique systématique pour identifier des voies de réaction imprévues pourrait fournir une nouvelle voie pour faire avancer la synthèse chimique combinatoire de molécules fonctionnelles. Ils s'attendent également à ce que cette méthode génère des candidats principaux pour le développement de produits pharmaceutiques et de pesticides de nouvelle génération.