Une particule invisible pénètre dans vos poumons. La prochaine chose que vous savez respirer devient difficile. Vous avez une crise d'asthme. L'asthme est l'une des maladies chroniques les plus courantes et les plus difficiles à endurer. Environ 30 millions d'Américains souffrent de crises d'asthme et 3 millions souffrent d'une grave, forme résistante au traitement de la maladie. Dans certains cas, la condition peut être fatale.

"Malgré la prévalence de l'asthme dans le monde, la thérapie pour cette condition n'a pas changé de manière significative, à quelques exceptions près, au cours des 70 à 80 dernières années, " a déclaré le Dr David Corry, professeur de médecine-immunologie, allergie et rhumatologie au Baylor College of Medicine. "Pour la plupart, nous traitons toujours les symptômes de la maladie, pas les causes sous-jacentes. Dans ce travail, nous présentons une nouvelle façon de cibler une voie que nous pensons être au cœur de cette maladie allergique. »

Les traitements actuels tentent de soulager les symptômes typiques de l'asthme, à savoir la constriction des voies respiratoires afin que les patients puissent respirer facilement. Les traitements peuvent également inclure des stéroïdes pour arrêter l'inflammation qui, selon les scientifiques, est à l'origine de la constriction des voies respiratoires depuis de nombreuses décennies. L'inflammation des voies respiratoires entraîne un essoufflement, et cela peut faire paniquer les gens et se rendre aux urgences. Le laboratoire de Corry étudie l'asthme depuis environ 20 ans. L'un de leurs intérêts est de mieux comprendre les voies moléculaires qui entraînent la constriction des voies respiratoires.

Les ingrédients d'une crise d'asthme

Une crise d'asthme est tout sauf un simple événement. Elle commence lorsque des facteurs environnementaux (allergènes) pénètrent dans les poumons et activent une réaction en chaîne de voies moléculaires qui déclenchent le développement de la maladie. Les allergènes activent les cellules immunitaires, les recrutant dans les poumons et conduisant certains d'entre eux à produire une forte réponse d'anticorps IgE et d'autres à sécréter des médiateurs immunitaires appelés cytokines. Les cytokines IL-4 et IL-13 en particulier sont nécessaires pour que l'asthme se produise. Ces cytokines activent une autre molécule, facteur de transcription STAT6, qui entraîne l'expression d'un certain nombre de gènes conduisant finalement à la contraction exagérée des voies respiratoires qui provoque l'essoufflement tant redouté.

Des souris génétiquement modifiées pour manquer de STAT6, manquent également des réponses déclenchées par l'interaction IL-4/IL-13/STAT6 et sont complètement résistants aux crises d'asthme.

"STAT6 est à l'épicentre des réponses immunitaires qui interviennent dans l'asthme, nous avons donc cherché un moyen de bloquer l'activation de STAT6, " a déclaré le Dr J. Morgan Knight, stagiaire post-doctoral au laboratoire Corry. "Pour activer STAT6, L'IL-4 et l'IL-13 se lient à leurs récepteurs correspondants sur les cellules immunitaires. Ces récepteurs partagent une sous-unité critique appelée IL4R-alpha qui active STAT6. Cependant, des recherches supplémentaires de notre laboratoire ont montré que des récepteurs complètement différents peuvent également activer STAT6. Donc, nous avons concentré nos efforts sur le développement d'une petite molécule qui se lierait à et inhiberait directement l'activité de STAT6."

David bat Goliath

De tels efforts ne sont pas une mince affaire. Corry, Knight et leurs collègues ont dû concevoir une petite molécule capable de cibler spécifiquement STAT6, qui est à l'intérieur des cellules des poumons, sans déclencher également d'effets secondaires indésirables.

« Après des années de travail, nous avons réussi, " a déclaré Knight. "Nous avons synthétisé chimiquement une petite molécule appelée PM-43I qui peut inhiber la maladie allergique des voies respiratoires dépendante de STAT6 chez la souris. De plus, Le PM-43I a inversé une maladie allergique préexistante des voies respiratoires chez la souris avec une dose minimale de 0,25 g/kg. Surtout, Le PM-43I a été efficacement éliminé par les reins et n'a eu aucune toxicité à long terme. Nous avons conclu que le PM-43I représente la première d'une classe de petites molécules qui pourraient convenir à un développement clinique ultérieur en tant que médicament thérapeutique contre l'asthme. »

L'un des principaux avantages du développement du PM-43I en tant que médicament contre l'asthme ciblant spécifiquement une voie requise pour la maladie est que les gens n'auraient probablement pas besoin de traitements aux stéroïdes en même temps, c'est ce à quoi les médicaments contre l'asthme actuels sont parfois associés. Les stéroïdes arrêtent l'inflammation, mais aussi d'autres réponses immunitaires, comme la capacité du corps à combattre une infection. Les travaux des chercheurs montrent qu'en fait, le traitement avec leur petite molécule peut contrôler l'asthme sans altérer la capacité des souris à combattre les agents pathogènes. probablement à cause des stéroïdes qu'ils prennent, " Corry a dit. " Les stéroïdes affaiblissent tout le système immunitaire, mais notre petite molécule cible spécifiquement la voie qui mène à l'asthme, sans compromis sur les autres voies qui permettent au corps de lutter contre la maladie. Nous prévoyons que les patients traités avec notre petite molécule n'auraient pas besoin de stéroïdes car notre traitement seul serait capable de contrôler l'asthme. Par conséquent, La capacité de ces patients à combattre les infections ne serait pas affectée. »

Bien que d'autres groupes aient développé des anticorps monoclonaux qui ciblent efficacement l'IL4R-alpha et inhibent la maladie allergique dépendante de STAT6, et ces anticorps sont sur le point d'être approuvés par la Food and Drug Administration, les chercheurs pensent que leur approche des petites molécules offre des avantages uniques par rapport aux anticorps beaucoup plus gros.

« Nous pensons que notre petite molécule offre la possibilité d'être plus facile à fabriquer et moins chère que l'approche des anticorps monoclonaux, " Corry a dit. " Aussi, les personnes peuvent développer une sensibilité ou une tolérance au traitement par anticorps monoclonaux. D'autre part, notre composé est une très petite molécule synthétisée chimiquement, nous pensons donc qu'il y a moins de chance que les gens y développent une sensibilité. En outre, nous pensons que notre petite molécule est mieux capable de bloquer STAT6 que les anticorps."

"Je suis très enthousiasmé par le potentiel d'affecter réellement la maladie, " a déclaré Knight. " Je pense que si notre approche des petites molécules peut aider le poumon à résoudre l'inflammation chronique qui est à l'origine des crises d'asthme, il serait peut-être possible de résoudre également leur état. "

"La façon idéale de gérer n'importe quel trouble est d'aller à la racine, la cause fondamentale sous-jacente. Dans l'asthme, on peut le décomposer en facteurs endogènes, dans ce cas inflammatoire, où STAT6 entre en jeu, puis l'environnement, et ce sont les particules presque invisibles, " Corry a dit. " Idéalement, nous ciblerions les deux en même temps. Il s'agit de notre première tentative d'appliquer une compréhension moderne de la maladie à la thérapie. C'est ce qui me passionne le plus, développer une approche moderne pour traiter ce trouble courant, ", a déclaré Corry. Les chercheurs s'efforcent de faire passer cette petite molécule à la prochaine étape des tests dans les essais cliniques afin de la mettre un jour à la disposition des gens.

Lisez tous les détails de ce travail dans le Journal de chimie biologique .