Les lipides cellulaires sont plus efficaces que les protéines pour piéger la plupart des médicaments et donc réduire la concentration de médicament intracellulaire libre. C'est ce que montrent des chercheurs de l'Université d'Uppsala dans un article publié dans Molecular Pharmaceutic.
Après administration, les molécules médicamenteuses doivent parcourir un long chemin avant d'atteindre leur site d'action, qui, dans de nombreux cas, est situé à l'intérieur des cellules de l'organe ou du tissu malade. Une fois le site de la cible atteint, seule la fraction du médicament qui n'est pas liée aux structures cellulaires est libre d'interagir avec sa cible spécifique et d'exercer l'effet souhaité.
Il est bien établi qu'au cours de leur voyage à travers nos corps, les molécules de médicament se lient aux protéines dans la circulation sanguine et il a donc été supposé que la liaison aux protéines est le "piège" le plus important pour les médicaments également à l'intérieur des cellules.
"Nos résultats montrent que les lipides cellulaires sont plus efficaces que les protéines pour piéger la plupart des médicaments et donc réduire la concentration de médicament intracellulaire libre. Cependant, la liaison du médicament aux protéines intracellulaires reste importante, par ex. pour la navette des médicaments entre les différents sites à l'intérieur des cellules. " dit Andrea Treyer, un doctorat étudiant dans le groupe Drug Delivery dirigé par le professeur Per Artursson à l'Université d'Uppsala.
Le groupe a également constaté que pour la plupart des médicaments, c'est le constituant le plus abondant des membranes cellulaires - les phospholipides - qui joue le rôle majeur dans la liaison intracellulaire des médicaments.
Le groupe de recherche a utilisé sa nouvelle méthode à petite échelle, qui permet de mesurer la biodisponibilité dite intracellulaire du médicament, pour répondre à cette question. Les cellules ont de nombreux constituants lipidiques différents et afin de faire la distinction entre les différents types de lipides, les cellules normales ont été transformées en cellules à teneur accrue en lipides, par exemple les adipocytes. Des comparaisons entre la liaison de médicaments dans ces cellules à lipides améliorés et la liaison des mêmes médicaments dans des cellules non traitées montrent que les phospholipides sont le principal site de liaison des médicaments. Une forte corrélation entre la liaison du médicament aux constituants cellulaires et aux phospholipides purifiés a donné une preuve supplémentaire du « puits » lipidique cellulaire. Une autre classe de lipides - les lipides neutres - qui sont le constituant majeur des gouttelettes de graisse dans les adipocytes, n'augmente pas davantage la liaison cellulaire aux médicaments.
"C'était surprenant, puisque les adipocytes sont connus pour accumuler des « composés liposolubles ». Nos découvertes peuvent s'expliquer par notre concentration sur « les molécules médicamenteuses normales, " qui ont une solubilité lipidique modérée par rapport aux plus liposolubles, " dit Treyer.
La biodisponibilité intracellulaire du médicament varie entre les différentes cellules et tissus de notre corps. Les chercheurs ont maintenant lié cette différence à la teneur en phospholipides des cellules. En plus du transport et du métabolisme des médicaments, il est désormais possible d'ajouter la teneur en lipides en tant que facteur majeur qui influence l'effet médicamenteux souhaité à l'intérieur des cellules.
"Nos nouvelles découvertes contribueront à permettre de meilleures prédictions de l'efficacité des médicaments intracellulaires dans la découverte de médicaments et la modélisation pharmacocinétique, " dit Treyer.
